【2009 Nobel系列報導二】細胞之謎：人類為何老化？

Why we age?

演講∣周成功教授

整理∣台大科學教育發展中心編輯小組

人為什麼會老？我們常說，生老病死是人生必經的道路，只要一出生，便無可避免地邁向死亡的終點。在一生中要做些什麼有意義的事情，這是哲學家討論的問題。生物學家對「老化」的成因比較感興趣。儘管老化伴隨而來的是各種不同的病痛，整體生理功能逐漸減退，生殖能力的喪失跟死亡率的增加，但老化並不是一種病。因為它沒有特定的致病原因。

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老化是文明的產物

如果老化不是一種病，每一個人都會老，而且老化的型態都非常類似，那它是不是受到我們身體裡某個遺傳程式的指揮而進行呢？換句話說，是不是我們身體裡面有一個時鐘在計時，到了幾點鐘的時候就指揮身體產生什麼變化？有人認為是。關於這個觀點，大家看Discovery頻道很可能會看到這樣的畫面：鮭魚成熟之後，歷經千辛萬苦回到出生地，產卵完了之後幾乎是立刻老死。

也有人說，老化是演化上面必須的，因為可以限制族群的人口數，如此一來就可以保留有限的資源給年輕的後代等等。但我們如果再去思考另外一個問題，在非洲草原上我們幾乎看不到年老的斑馬。為什麼？理由很簡單，非洲斑馬只要年紀稍微大一點，稍微跑得慢一點點，體力稍微衰弱一點，就被獅子吃掉了。只有在動物園裡面才會看到年老的斑馬。因此我們可以得知，老化其實是文明的產物。只有在文明的世界裡面，物種與個體受到完整的保護，才可能活很久，直到自然死亡。

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養尊處優的小老鼠何以仍然短命？

我們先來看看生物為什麼會演化出老化的機制？換句話說，我們先來試著來回答「Why we age」。這個問題可以換成另外一個問題：為什麼你給一隻小老鼠非常好的照顧，它最多還是只能夠活二至三歲，但是人如果受到良好的照顧往往有可能超過100歲？何以在生物演化的過程當中，老鼠跟人的壽命會有如此巨大的差異？

累積延遲發作的基因突變理論

第一個提出這個看法的科學家叫做Peter Medawar，他是英國的免疫科學家，他在1961年因為免疫學的貢獻得到諾貝爾獎。但是在1952年的時候他曾提出一個非常有趣的解釋老化的演化理論「累積延遲發作的基因突變理論」——在平均壽命三十歲的族群中，常常會累積了許多六十歲才會發作的基因突變。這句話到底是什麼意思？舉個例子，杭丁頓舞蹈症是一種遺傳性疾病，如果我們不幸遺傳到這樣的突變基因，會產生非常嚴重的神經病變。但重要的是，雖然我們遺傳到這個突變基因，這個病變不會即刻發生，到了40歲以後才會發病，然後死亡。假設杭丁頓舞蹈症在十歲的時候就發病的話，我們現在的社會裡還會不會看到杭丁頓舞蹈症？看不到，因為罹患者都在十歲的時候就發病死亡，根本沒有機會把這個壞的基因傳給後代，這個壞的基因在這個族群裡就會被淘汰掉。

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用另外一個很簡單的一個例子說明，突變的壞基因可以想成是一種特殊的電腦病毒，這個電腦病毒有個非常重要的特性，發作的時候會把電腦引爆，電腦就完蛋了。可是它同時又有另外一個很重要的特性，就是一定要連續開機1000個小時才會發作。在這種情況下，因為我們平常使用電腦不會連續開機1000個小時，因此帶有這種病毒的電腦就很安穩的存在於電腦使用的社群裡面，於是類似這樣的病毒就越來越多。直到有一天社會忽然進步了，大家使用電腦的時間變得很長，開機1000個小時也司空見慣，這一類型的病毒就突然通通發作，電腦就一個一個完蛋了。這跟Peter Medawar提出的理論非常類似，他認為老化的產生很可能是過去幾十萬年間，在演化過程當中，人類的基因裡面不斷的累積了一些不好的部分，突變的基因，但這些突變的基因產生的負面效果只在年齡很大的人身上才會發作。

年輕必須付出的代價

這個理論有一個問題，那就是任何會產生老化現象的基因突變，縱使完全不影響年輕生物的生殖能力，在嚴酷的天擇壓力下仍然可能導致被淘汰。任何基因突變只要會使生物跑得慢一點，或免疫力降低一些，都會使這個生物更容易被敵人吃掉，或是被感染而死亡。換言之，這些與老化相關的基因突變必須仍然對生物有些別的好處，它們才可能在天擇壓力下保存下來。1957年，美國演化生物學家 George C. Williams提出了他的修正版的「累積延遲發作的基因突變理論」，Williams的修正理論簡單說來就是：年輕必須付出的代價。譬如說身體的運作是由許多遺傳程式所控制，有些遺傳程式的運作對年輕的生命很好，但在運作過程會產生一些副作用，這些副作用開始的時候看不到，但累積久了在年老人身上就可能突顯出來。

其實我常常覺得，中國人其實說不定很早就理解到這樣的看法。根據我們的習俗，女性懷孕生產之後要坐月子，可是美國人就不用坐月子，為什麼？拿這個去問長輩，她可能會跟你說：「因為美國人不懂。」媽媽會告訴你說，年輕的時候不好好的坐月子，年紀大的時候就會吃苦頭。這個想法是非常的類似。在年輕的時候為了年輕身體運作所必須的事情，會累積一些傷害，到了年老的時後才發作。這是第二個解釋老化發生的理論。

生命的投資抉擇理論

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第三種理論由英國演化生物學家 Thomas Kirkwood在1977年提出，稱為「生命的投資抉擇理論」。假設任何一個物種或者生物個體所擁有的資源是固定、有限的，那麼物種在演化的過程就必須把擁有的資源做最有效率的運用。在演化過程當中最重要的抉擇，就是到底該把資源投入於修補身體，還是提早生育？試想，如果你是小老鼠，你的投資抉擇將是什麼，修補身體還是繁殖後代？

在野外，小老鼠一出生，他面對的是非常危險的環境。天上的老鷹，地上的蛇，狐狸還有黃鼠狼都要吃小老鼠。小老鼠在這個環境裡面，如果很努力的去修補身體到底有沒有用？我常常說，小老鼠在野生環境裡，如果很努力的去修補身體，充其量也只是便宜了老鷹，把身體養得肥肥的，剛好被吃掉。所以牠的生存抉擇，應該是在被老鷹吃掉之前繁殖後代。小老鼠出生六個禮拜之後，就可以開始交配繁殖後代。老鼠必須把所有的資源投資在能夠在一出生以後在最短的時間之內產生後代，相對的牠的身體修補的功能就變得非常的差，所以給牠再好的照顧，最多活兩到三年就會死亡。

果蠅的抉擇

如果老化作為投資抉擇此一觀點是對的，那我們可不可以在現實中驗證這個理論為真呢？這要搬到實驗室是困難了點，最大的問題是不能用人類做實驗，其次也不能用一般的動物，因為都活得太長了。在實驗室裡面必須要選擇一些壽命比較短的生物作為老化的模型動物，常用的是果蠅。果蠅平均在實驗室可以活一個月，科學家可以養一群果蠅，然後將牠們分成兩部分，一部分的果蠅生長環境非常不好，溫度很高，所以死亡率也很高；另外一批果蠅則被放在低溫，死亡率低的環境。然後讓果蠅繁殖一段很長的時間，看看兩批果蠅會不會各別做出適當的決定，投資在身體的修補或提早生育。

我們怎麼知道果蠅投資在修補身體呢？很簡單，看體型。修補比較成功的果蠅身體就比較大，此外如果這個果蠅是投資在這個提早生育的話，它的生殖成熟期就會早一點。結果非常清楚，長期在高死亡率環境中生長的果蠅，演化出來的後代體型都比較小，但生育成熟期都比較早。相反地，長期在低死亡率環境中生長的果蠅，演化出來的後代體型都比較大，而生育成熟期就比較遲。這個實驗結果符合「生命投資抉擇理論」的預測。

責任編輯：MissZoe

■圖片來源：BigFatRat@Flicker（CC）

接下篇：老化如何發生