細胞也能時光倒流？iPSC的誕生故事
在2025年大阪世界博覽會中，一顆由iPSC製作、跳動的迷你心臟吸引了全球目光，也讓誘導型多功能幹細胞再次成為科學焦點。本文回顧iPSC技術的誕生歷程：從細胞分化不可逆的傳統觀念，到約翰·格登透過核移植證明體細胞仍保有發育潛能，再到山中伸彌成功以四個基因將成熟體細胞「重編程」，創造出能分化成多種細胞的iPSC。這項突破不僅改變了幹細胞研究的方向，也成功避開胚胎使用的倫理爭議。iPSC 的出現揭示了細胞命運的可塑性，也為再生醫學與精準治療帶來無限可能。
撰文｜林泳亨
2025年，日本大阪再次舉辦世界博覽會，本屆主題為「讓生命更光輝的未來社會藍圖」。而在眾多引人注目的展品中，由企業館PASONA NATUREVERSE所展出的誘導型多功能幹細胞之迷你心臟，無疑是最切題的亮點之一。這顆在培養液中不斷跳動且直徑超過3公分的迷你心臟，是由iPS細胞 (induced pluripotent stem cells, iPSC) 製造而成。它的出現向全球展示了再生醫學以及組織工程的無限潛能。究竟iPS細胞是什麼呢？這項技術又是如何影響著再生醫學領域呢？
「細胞分化不可逆」的觀念轉變
在iPSC問世之前，生物學界對於細胞分化有一個根深蒂固的觀念：細胞一旦分化成熟，便只能朝著一個方向前進，無法回頭。也就是說，一個皮膚細胞一旦分化完全便永遠只能是皮膚細胞，不可能再變回具有多種分化潛力的幹細胞，更不可能變成其他種類的體細胞。這個觀念的形成，可以追溯到19世紀末德國生物學家奧古斯特．魏斯曼 (August Weismann) 提出的「種質論」。其中「體細胞在發育過程中會失去部分遺傳信息」的假設，讓「細胞分化不可逆」的概念深植人心。然而在20世紀中期，隨著生物技術的發展，開始動搖了這個根深蒂固的觀念，為日後iPSC研究埋下了伏筆。
蛙類實驗與細胞核的潛能開發
回溯到1962年，英國發育生物學家——約翰．格登 (John Gurdon) 他對一個核心問題充滿了好奇：一個已經分化成熟的細胞，它的細胞核中是否仍然完整地保存著發育一個完整生物體所需的所有遺傳信息？如果答案是肯定的，那意味著細胞的命運並非不可逆轉。
為了驗證這個設想，格登選擇了非洲爪蟾 (Xenopus laevis) 作為實驗對象。這種蛙類具有體外受精和發育的特點，方便科學家觀察胚胎發育的全過程。格登設計了一項實驗：他首先需要一個去除細胞核的卵細胞。他破壞了非洲爪蟾的未受精卵細胞的細胞核，但保留了完整的剩餘細胞結構。另外，他從一隻蝌蚪的腸道上皮細胞中取出細胞核。接著，格登利用微量注射技術，將這個從蝌蚪腸道細胞中取出的細胞核，精準地移植到已去除細胞核的卵細胞中。移植完成後，格登將這些重組的卵細胞放置在適合發育的環境中。結果發現：這些被移植後的卵細胞，竟然開始正常的細胞分裂，並且逐漸發育成胚胎，最終有部分胚胎甚至成功發育成一隻隻活生生的蝌蚪！
格登的實驗證明，即使是來自高度分化體細胞的細胞核，其內部仍然包含了整個生物體發育所需的所有遺傳信息。細胞的分化並不是遺傳信息的丟失，更像是基因選擇性表達的結果。只要給予正確的指令，這些被暫時關閉的基因，就能再次被喚醒，朝向我們想分化的方向前進。這個實驗開啟了「核移植」 (nuclear transfer) 技術的先河，也為後來生物學家思考「細胞重新編程」 (cellular reprogramming) 的可能性提供了靈感。
「山中因子」與iPSC的誕生
時間來到2006年，山中伸彌 (Shinya Yamanaka) 教授和其團隊希望不透過細胞核移植的方式，而是直接在體外將成熟的體細胞，重新編程為具有多功能性的幹細胞。山中教授認為，如果細胞的分化是基因選擇性表達的結果，那麼重新開啟幹細胞的「核心基因」，同時關閉體細胞的「身分基因」便有可能將體細胞變回幹細胞。帶著這個想法，山中伸彌的團隊首先透過比較幹細胞與體細胞的基因表達差異，列出了可能與幹細胞特性相關的基因清單，共24種。他們將這些基因排列組合導入小鼠的皮膚纖維母細胞，觀察哪些基因的組合能使體細胞激發出幹細胞的特性。
經過無數次的嘗試和篩選，當他們將其中的四個基因——Oct4、Sox2、Klf4 和 c-Myc同時導入小鼠的皮膚纖維母細胞後，這些原本已經分化成熟的體細胞，竟然開始像幹細胞一樣快速增殖，更重要的是，它們恢復了多功能的分化能力，在研究者控制其生長環境的情況下，可以順利分化成特定的細胞類型，例如神經細胞、肝細胞等。這種幹細胞，被山中伸彌命名為「誘導型多功能幹細胞」(induced Pluripotent Stem Cells)，簡稱iPSC。後來為了紀念他們的發現，這四個基因也被親切地稱為「山中因子」。至於為什麼iPSC的 「i」會是小寫呢？則是因為在捷運站或是火車站等大眾運輸時，經常會看到詢問處 (information center) 的「i」也是以小寫的形式，因此山中教授希望他所創造出的iPS細胞也是個可以親近於社會大眾的一項技術。
山中伸彌的發現，立刻震驚了科學界。它證明了體細胞在特定方式誘導下可以回復成展現多能分化能力的幹細胞。而且他的方法避免了使用胚胎，因此在倫理上更具優勢，也更容易被社會大眾接受。
緊接著在2007年，山中伸彌的團隊和美國威斯康辛大學的詹姆斯．湯姆森 (James Thomson) 團隊，幾乎同時獨立地完成了將人類皮膚纖維母細胞重編程為iPSC的壯舉。這標誌著iPSC技術正式從動物模型進入了人類研究的領域。從此，科學家們可以在培養皿中獲得病人自身的iPSC，為疾病研究和再生醫學打開了全新的局面。為了表彰約翰·格登在核移植領域的開創性工作，以及山中伸彌在iPSC領域的突破性貢獻，他們共同榮獲了2012年的諾貝爾生理學或醫學獎。
iPSC的挑戰與未來
iPSC的誕生，不僅是對「細胞分化不可逆」舊觀念的徹底顛覆，更是再生醫學領域前進的一大步。然而，iPSC雖然橫空出世，但如何更高效、更安全地製造它們？如何在實驗室中大規模生產？以及如何確保它們的品質和穩定性？這些都是科學家必須面對的問題。下一篇，我們將深入探討iPSC的「生產線」，了解科學家們是如何精準地製作iPSC，以及為了追求更完美的細胞產品，又做了哪些技術改良。
參考文獻
- Cerneckis, J., Cai, H., & Shi, Y. (2024). Induced pluripotent stem cells (iPSCs): molecular mechanisms of induction and applications. Signal Transduction and Targeted Therapy, 9(1), 112.
- Takahashi, K., Tanabe, K., Ohnuki, M., Narita, M., Ichisaka, T., Tomoda, K., & Yamanaka, S. (2007). Induction of pluripotent stem cells from adult human fibroblasts by defined factors. cell, 131(5), 861-872.