多變多巴胺——第五部：恐懼也來湊一腳
還記得今年在多巴胺科學進展史上，67歲的多巴胺姑娘嗎? 她二十幾歲才逐漸成為快樂代言人，然而，這快樂的背後其實是帶點恐懼 (fear) 的。在研究初期，科學家使用基本工具探索多巴胺的作用，重點是和精神病與抗精神病藥物有關。由於所用的藥物、工具和技術的不足，最初關於多巴胺參與恐懼制約的說法是被駁斥的。但是，科學發展至今，原來《腦筋急轉彎》中全身紫色的「驚驚」或「怕怕」也和多巴胺姑娘有些交情，這次就讓我們一起來腦筋急轉彎一下吧！
撰文｜A.H.
我們在「四十而不惑的多巴胺」中得知，因科學的進展讓化學分子多巴胺(DA)不再是快樂分子代言人。有趣的是大約同期的21世紀，隨著遺傳學、化學、光學方法等更先進技術的進展，科學不僅以前所未有的清晰度明瞭多巴胺、多巴胺神經元（工作細胞DAN）與多巴胺受體的動態交互，這些突破也幫助我們越來越深入理解DA在恐懼制約和消退的作用，並為二者提供了心理和神經生物學機制的因果證據。例如上回有關多巴胺受體40年的文獻回顧中其實也包含了恐懼，文獻提到調節和消退恐懼所必需的包括杏仁核中的 D1「促進」神經元可塑性；D2則是「抑制」神經元可塑性；而腹側紋狀體（伏隔核和嗅結節）的D3反映了恐懼、焦慮和憂鬱等功能。
若進一步以加拿大科學家Hamati等人回顧65年（至2023年）系統研究來看，「多巴胺姑娘的恐懼」實際上幾乎66歲了。那麼，為什麼一般聊多巴胺很少提到恐懼？除了早期方法的限制外，過去大多是動物研究，相比之下人類研究還處於起步階段。然而恐懼就像快樂一樣，是人類最普通、最簡單、最直接的情緒，多巴胺既然參了一腳，我們就藉由Hamati等人的綜合研究，將哪些大腦區域在恐懼制約和消退期間表現出DA和DAN活性、哪些DA受體有助於恐懼制約和消退、以及它們的區域異質性等這些我們不熟悉的資訊，循序漸進的再次訴說多巴胺的非凡多變樣貌故事。
首先，我們先運用知識本體--美國國家醫學圖書館醫學科目標題 (MeSH) 知識樹迅速掌握恐懼 (MeSH:D005239) 在行為和行為機制中的知識架構如圖二、密西根大學醫學院的神經行為本體論 (Neuro Behavior Ontology, NBO) 的恐懼制約 (NBO:0000209) 如圖三。根據NBO對恐懼制約的定義: 一種聯想學習，允許生物體在特定環境或刺激，可預見地透過厭惡環境引發恐懼的情況下獲得情緒反應。換句話說，恐懼制約是一個過程，它説明我們的大腦學會將某些事情與恐懼聯繫起來。這種機制在我們如何應對潛在威脅情況方面發揮至關重要的作用，也就是大腦在普通事物和可怕事物之間建立聯繫。
Hamati等人在討論多巴胺之於經典恐懼制約和消退的編碼恐懼過程中約略包括幾個階段: 形成、固化、檢索、更新和消退記憶。事實上，DA在恐懼作用中最吸引人的就是它的雙重性質，雖然它有助於編碼恐懼，但它也在這些記憶的消退中起作用。研究以古典制約理論中的恐懼制約刺激(CS+)之習得和回憶代表了學習恐懼的能力; 安全制約刺激(CS−)的習得和回憶以及消退訓練和消退回憶代表了抑制習得恐懼的能力。總體而言，恐懼制約和消退都改變了工作細胞DAN的活性，並改變了多個大腦區域的DA濃度水準，參見圖四。
- DA活性水準升高區域：杏仁核是恐懼制約中最關鍵的區域，在習得和回憶階段DA升高，同時前額葉皮質末梢活動和絕大多數腹側中腦導水管周圍灰質 (PAG)／背側縫核 (DRN) 區，DA均提升。
- 根據其位置而變化：腹側蓋區 (VTA) 動物文獻表明，DA在恐懼制約和消退的所有階段都在內側前額葉皮層 (mPFC) 中釋放，但內側和外側VTA的DAN活動可能取決於解剖位置和種類。黑質緻密部 (SNpc) 因活動的DAN數量在恐懼習得後沒有改變，因此在最初研究中並不支持SNpc參與恐懼制約，而後隨著技術的進步，在恐懼習得過程中，SNpc背外側區域的DAN活動趨於增加，腹內側區域活動趨於減少的發現表明，與VTA類似，SNpc的DA神經元活動根據其位置而變化。
- 不確定區域：紋狀體雖與杏仁核一起被認為是協調恐懼反應的樞紐、且相對於其他大腦區域也具有最高的DA 受體密度，但目前因技術的差異，對DA恐懼的因果討論仍不一致。
同時，多巴胺的類D1和類D2受體都有助於恐懼制約和消退，其中類D1對於記憶習得和固化更為重要，類D2則主要反映在固化和回憶期。關於受體的區域異質性，類D1和類D2在大腦區域內可能具有重疊作用，也可能代表獨特通路，圖五顯示工作細胞DAN透過同時投射多個區域來協調恐懼學習，並透過作用於類D1和類D2受體以動態互動的方式更新恐懼學習，歸納區域異質性包括杏仁核和前額葉皮質、內側前額葉皮質 (mPFC)、海馬迴與丘腦。
- 杏仁核和前額葉皮質均在恐懼制約和消退中作用，類D1和類D2受體具有重疊作用。在杏仁核內，DA 與類D1 和 D2 受體結合會產生長期增強和憂鬱的環境，有助於恐懼制約的形成和穩定。此外，重新表達(透過回憶)重新激活穩定的迴路，而恐懼抑制(透過消退訓練或透過CS−的抑制)創造一個新的、相反的迴路來抑制恐懼。另一方面，整個內側前額葉皮質(mPFC)中的DA可能會促進恐懼抑制DA，不僅受到前額葉皮質亞區的影響，且受該亞區域內皮層輸出神經元的特定類型影響。紋狀體取決於亞區的差異，恐懼制約會因類D1和類D2受體表達的神經元而改變。
- 海馬迴CA1部位中的類D1和類D2參與恐懼習得、回憶和消退訓練的固化。
- 丘腦中恐懼制約由D2介導，恐懼消退則由D1介導。
- 嗅結節，伏隔核最腹側的延伸，神經元表達DA受體，並對制約線索做出反應。
以前，我們對多巴胺的認識主要在於快樂、慾望、激勵動機與目標設定。不過多變的多巴胺因著科學進展而多變，多巴胺和工作細胞DAN就像講故事的人一樣，也編碼著好奇、恐懼和安全的敘述。同時也反映出我們的大腦不是靜態的記憶庫，而是不斷變化的景觀，不斷被我們的經驗記憶改寫。它們通過受體通路發送訊號，這些訊號有助於形成、固化和檢索恐懼和消退的記憶，每一個恐懼，每一個恐怖的時刻，都被化學物質的微妙相互作用蝕刻在神經結構中。
在這裡，多巴胺不僅僅是一個旁觀者，而是一個關鍵角色，恐懼制約告訴我們大腦學會恐懼害怕。在此過程中，工作細胞DAN會發光，編碼恐懼記憶，並向大腦的各部位發送訊號，包括處理恐懼的關鍵角色的杏仁核和前額葉皮質。恐懼消退是忘記恐懼的過程，就像在黑暗的房間打開一盞燈，逐漸驅散陰影。在消退過程中，大腦瞭解到以前的恐懼刺激不再是威脅。DA充當恐懼關鍵調節劑的雙重作用，和工作細胞DAN與受體的協力合作，更新和覆蓋恐懼記憶，恐懼成為一種適應性的情緒，在與危險對抗時調動防禦資源，最終，恐懼與安全間的動態平衡也就大功告成了。
參考文獻
- Kawahata, I., Finkelstein, D. I., & Fukunaga, K. (2024). Dopamine D1–D5 Receptors in Brain Nuclei: Implications for Health and Disease. Receptors, 3(2), 155-181.
- Hamati, Rami, et al. "65 years of research on dopamine's role in classical fear conditioning and extinction: A systematic review." European Journal of Neuroscience 59.6 (2024): 1099-1140.:自5千餘文獻中篩選出292項研究並進行定性分析；其中人類研究(包含動物複合研究)約占8%。
- 圖例說明：MeSH:D005239 ；知識樹； NBO ontology (2023-07-04) ；NBO: 0000209； 圖四圖五:改編自Hamati等人(2024)之表2與圖3