多變多巴胺——第四部:綁定的受體D1~D5

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多變多巴胺之所以多變,不僅因為它具有神經遞質的化學特性、有時也可以是會放電的工作細胞,還因為在細胞膜上負責接收它的特殊蛋白質——「多巴胺受體」相當多變。前面兩個變化型已經在先前的文章介紹過了,那受體又是什麼怪東西呢?想必此時此刻大家腦海中可能已經閃閃亮起了多巴胺好奇。其實受體曾因前幾年肆虐全球的新冠病毒而聲名大噪,在不少研究報導中所提到的「ACE2」就是「開鎖」讓新冠病毒進入體內的特殊受體。或許用此概念來看,大家就很容易認識這些被多巴胺綁定的受體了吧?

撰文|A. H.

細胞膜表面的「受體」是細胞接受訊號的第一線角色,而神經遞質會透過胞膜表面受體調控胞膜內的G蛋白活性,在胞內產生第二訊息,催化下游細胞的生化反應,這些受體就是所謂的G蛋白偶聯受體 (GPCRs),一種最大的受體類別,幾乎影響人類生理的各方面,所有核准的藥物中約有四成作用是在GPCRs。其中,多巴胺受體 (Dopamine Receptors) 就是在大腦和全身其他神經元中發現的一種GPCRs。當多巴胺 (DA) 信號接近附近的神經元時,DA會與該神經元細胞膜上的特定受體結合,調節感覺和神經訊號傳導以及與細胞穩態、生長等相關生理過程。

圖一:多巴胺受體與多巴胺結合以及鑰匙和鎖比喻示意圖 |來源:作者提供,多巴胺受體部分圖示使用BioRender元件

圖一顯示化學小分子DA附著在多巴胺受體(大分子)上,通過引起接收信號的神經元發生變化來傳遞化學訊號,而神經遞質小分子和受體大分子就像一對鑰匙和鎖頭,DA作為鑰匙在生物化學中稱為配體 (ligand),是一種會與生物分子形成複合物以達到生物學目的的物質,詞源源於拉丁語ligare,意思是「綁定」。配體必須有相對契合「綁定的受體」,就像「鎖頭/鑰匙孔」的配對結合,才能活化或抑制蛋白質活動,進而啟動或關閉細胞反應。

接下來,讓我們再一次使用知識本體一窺多巴胺受體的知識架構與專家定義。圖二為根據美國國家醫學圖書館醫學科目標題 (MeSH),多巴胺受體的身分證號碼是D011954,定義為:細胞表面蛋白,以高親和力結合多巴胺並觸發細胞內變化,影響細胞行為。由MeSH樹狀圖可知,其父子關係為多巴胺受體屬蛋白質家族,同時也是神經遞質受體、生物胺受體與GPCRs的家族,和腎上腺素能受體是兄弟;子類包括D1和D2與其各自的孫輩D5和D3、D4,其定義分述如下:

圖二:多巴胺受體MeSH: D011954知識樹|來源:作者提供

D1GPCRs的一個亞家族,可結合神經遞質DA並調節其作用。D1類受體基因缺乏插入序列 (INTRONS),受體刺激腺苷酸環化酶。

  • D5:多巴胺D1受體的一種亞型,對多巴胺具有更高的親和力,並與GTP結合蛋白(充當分子開關的調節蛋白)有差異偶聯。

D2:GPCRs的一個亞家族,可結合神經遞質多巴胺並調節其作用。D2類受體基因含有插入序列,受體抑制腺苷酸環化酶。

  • D3:多巴胺 D2受體的一種亞型,在大腦的邊緣系統中高度表達。
  • D4:多巴胺 D2受體的一種亞型,對抗精神病藥氯氮平具高親和力。

簡單的說,多巴胺受體根據它們對腺苷酸環化酶(一種細胞內信號轉導,參與細胞調控的關鍵酶)的影響,被分為兩個不同的家族:D1和D2,或稱「類第一型受體」(D1 like receptors: D1,D5) 與「類第二型受體 (D2 like receptors: D2,D3, D4),取決於它們的活化是否導致該酶的刺激或抑制,以及藥理學上的差異。其次,基於同源性、藥理學和生化特性,再細分不同的子孫家族。內源性多巴胺或外源性多巴胺藥物會活化受體,亦稱為多巴胺受體作用劑/機動劑 (agonists),而活化蛋白質活動便能夠啟動細胞反應,增加大腦中的多巴胺能活動,有助於減輕帕金森(多巴胺缺乏)症狀;反之,拮抗劑 (antagonists) 則是抑制蛋白質活動,關閉細胞反應,用於多巴胺過度活躍的精神分裂症等。

另外,多巴胺受體和生物神經心理功能亦息息相關。實質上,多巴胺受體的研究大約晚了多巴胺研究約15~20年,《Nature》的《神經精神藥理學》期刊在悼念以多巴胺受體聞名的已故加拿大藥理學加菲力浦.西曼 (Philip Seeman) 中提到,人們意識到存在兩種多巴胺受體亞型(後指定為D2)始於1974年西曼教授的抗精神病藥物研究。2024年,日本東北大學和澳洲墨爾本大學科學家Kawahata等人回顧了近40年的研究 (1984~2023),整理出了大腦中多巴胺D1-D5受體對健康和疾病的影響,在論文中指出,多巴胺受體的生物學功能超越了運動、認知記憶、動機和藥物成癮等功能,揭示了多變多巴胺之所以多變的另一潛在原因。此研究綜述多巴胺D1-D5受體的分布,基於大腦中不同區域所代表的生理意義與疾病相關性,不僅推進了我們對中樞神經系統的基礎知識,且為治療干預提供了有力的線索。

歸納Kawahata等人研究的重點包括對紋狀體:腹側、背側、伏隔核;前額葉皮層;丘腦底核:視丘下核;邊緣系統:杏仁核、海馬迴;中腦;黑質緻密部 (SNc) 和腹側蓋區 (VTA)五大區域。圖三中多巴胺受體D1~D5的心理學生理功能,包括:

  • 「快樂」功能主要在腹側紋狀體中的D2。
  • 「動機和獎勵」則廣泛反應在紋狀體D1~D4;前額葉皮質的D2和D3;丘腦底核的D2, D3;杏仁核的D3;黑質的D2及腹側蓋區D1, D3, D4。
圖三:多巴胺神經傳導物質在人類大腦的分布示意圖|來源:作者提供,使用BioRender元件與模板製成

另外,對於「新奇事物」的反應,上回我們以工作細胞多巴胺能神經元 (DAN) 為探討重點,此次我們就能結合多巴胺受體,更完整地瞭解大腦神經元如何激起好奇心的火花。

  • 針對新奇事物的反應,D4受體的貢獻可能最大。「D4的好奇」主要在背側紋狀體、前額葉皮質、丘腦底核和杏仁核中反應,並在黑質中具有應對新奇事物的作用。

然而,由於D4受體和新奇追求的研究不到30年(約自1996年),「D4的好奇」作為神經和心理學證據,我們也必須注意科學的不確定性可能因使用族群、方法和統計測試的不同而有差異。總歸來說,D1~D5每種受體都表現出獨特的特性,特殊的神經元分佈與對多巴胺不同的親和力。有趣的是,越來越多的證據表明,多巴胺受體的各種多巴胺調控,其中有一個以我們從未懷疑過的方式悄悄地影響著我們的大腦,此刻你的腦中是否又再次閃閃亮起了多巴胺好奇了呢?(待續)

 


參考文獻

  1. 金克寧, 現代藥物標靶—G蛋白偶合受體之研究解析, 科學月刊. 516期. 2012.12.01
  2. 林書瑤,【化學奇境】受體‧受體‧受體, 台大科教中心CASE報科學, 2010.12.23
  3. 維基百科:ligand
  4. MeSH多巴胺受體(D011954)
  5. Madras, B., George, S. In memoriam professor Philip Seeman (February 8, 1934-January 9, 2021). Neuropsychopharmacol. 46, 1229–1230 (2021).
  6. Kawahata, I., Finkelstein, D. I., & Fukunaga, K. (2024). Dopamine D1–D5 Receptors in Brain Nuclei: Implications for Health and Disease. Receptors, 3(2), 155-181. ; 研究僅限大腦中樞神經系統多巴胺受體,其他非中樞神經系統多巴胺受體包括心肺、腎臟系統和胰腺不在此範圍中討論
  7. Oak, J. N., Oldenhof, J., & Van Tol, H. H. (2000). The dopamine D4 receptor: one decade of research. European journal of pharmacology, 405(1-3), 303-327.; Paterson, A. D., Sunohara, G. A., & Kennedy, J. L. (1999). Dopamine D4 receptor gene: novelty or nonsense ? Neuropsychopharmacology, 21(1), 3-16.
  8. BioRender (2022). Distribution of Dopamine Neurotransmitters in the Human Brain.

 


✨延伸閱讀:《多變多巴胺——前傳》、《多變多巴胺——第一部:ChEBI: 18243》、《多變多巴胺——第二部:工作細胞DAN》、《多變多巴胺——第三部:好奇偵探DAN的變老》、《【化學奇境】受體‧受體‧受體

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