多變多巴胺——第四部：綁定的受體D1～D5
多變多巴胺之所以多變，不僅因為它具有神經遞質的化學特性、有時也可以是會放電的工作細胞，還因為在細胞膜上負責接收它的特殊蛋白質——「多巴胺受體」相當多變。前面兩個變化型已經在先前的文章介紹過了，那受體又是什麼怪東西呢？想必此時此刻大家腦海中可能已經閃閃亮起了多巴胺好奇。其實受體曾因前幾年肆虐全球的新冠病毒而聲名大噪，在不少研究報導中所提到的「ACE2」就是「開鎖」讓新冠病毒進入體內的特殊受體。或許用此概念來看，大家就很容易認識這些被多巴胺綁定的受體了吧？
撰文｜A. H.
細胞膜表面的「受體」是細胞接受訊號的第一線角色，而神經遞質會透過胞膜表面受體調控胞膜內的G蛋白活性，在胞內產生第二訊息，催化下游細胞的生化反應，這些受體就是所謂的G蛋白偶聯受體 (GPCRs)，一種最大的受體類別，幾乎影響人類生理的各方面，所有核准的藥物中約有四成作用是在GPCRs。其中，多巴胺受體 (Dopamine Receptors) 就是在大腦和全身其他神經元中發現的一種GPCRs。當多巴胺 (DA) 信號接近附近的神經元時，DA會與該神經元細胞膜上的特定受體結合，調節感覺和神經訊號傳導以及與細胞穩態、生長等相關生理過程。
圖一顯示化學小分子DA附著在多巴胺受體（大分子）上，通過引起接收信號的神經元發生變化來傳遞化學訊號，而神經遞質小分子和受體大分子就像一對鑰匙和鎖頭，DA作為鑰匙在生物化學中稱為配體 (ligand)，是一種會與生物分子形成複合物以達到生物學目的的物質，詞源源於拉丁語ligare，意思是「綁定」。配體必須有相對契合「綁定的受體」，就像「鎖頭／鑰匙孔」的配對結合，才能活化或抑制蛋白質活動，進而啟動或關閉細胞反應。
接下來，讓我們再一次使用知識本體一窺多巴胺受體的知識架構與專家定義。圖二為根據美國國家醫學圖書館醫學科目標題 (MeSH)，多巴胺受體的身分證號碼是D011954，定義為：細胞表面蛋白，以高親和力結合多巴胺並觸發細胞內變化，影響細胞行為。由MeSH樹狀圖可知，其父子關係為多巴胺受體屬蛋白質家族，同時也是神經遞質受體、生物胺受體與GPCRs的家族，和腎上腺素能受體是兄弟；子類包括D1和D2與其各自的孫輩D5和D3、D4，其定義分述如下：
D1：GPCRs的一個亞家族，可結合神經遞質DA並調節其作用。D1類受體基因缺乏插入序列 (INTRONS)，受體刺激腺苷酸環化酶。
- D5：多巴胺D1受體的一種亞型，對多巴胺具有更高的親和力，並與GTP結合蛋白（充當分子開關的調節蛋白）有差異偶聯。
D2：GPCRs的一個亞家族，可結合神經遞質多巴胺並調節其作用。D2類受體基因含有插入序列，受體抑制腺苷酸環化酶。
- D3:多巴胺 D2受體的一種亞型，在大腦的邊緣系統中高度表達。
- D4:多巴胺 D2受體的一種亞型，對抗精神病藥氯氮平具高親和力。
簡單的說，多巴胺受體根據它們對腺苷酸環化酶（一種細胞內信號轉導，參與細胞調控的關鍵酶）的影響，被分為兩個不同的家族：D1和D2，或稱「類第一型受體」(D1 like receptors: D1,D5) 與「類第二型受體 (D2 like receptors: D2,D3, D4)，取決於它們的活化是否導致該酶的刺激或抑制，以及藥理學上的差異。其次，基於同源性、藥理學和生化特性，再細分不同的子孫家族。內源性多巴胺或外源性多巴胺藥物會活化受體，亦稱為多巴胺受體作用劑／機動劑 (agonists)，而活化蛋白質活動便能夠啟動細胞反應，增加大腦中的多巴胺能活動，有助於減輕帕金森（多巴胺缺乏）症狀；反之，拮抗劑 (antagonists) 則是抑制蛋白質活動，關閉細胞反應，用於多巴胺過度活躍的精神分裂症等。
另外，多巴胺受體和生物神經心理功能亦息息相關。實質上，多巴胺受體的研究大約晚了多巴胺研究約15～20年，《Nature》的《神經精神藥理學》期刊在悼念以多巴胺受體聞名的已故加拿大藥理學加菲力浦．西曼 (Philip Seeman) 中提到，人們意識到存在兩種多巴胺受體亞型（後指定為D2）始於1974年西曼教授的抗精神病藥物研究。2024年，日本東北大學和澳洲墨爾本大學科學家Kawahata等人回顧了近40年的研究 (1984~2023)，整理出了大腦中多巴胺D1-D5受體對健康和疾病的影響，在論文中指出，多巴胺受體的生物學功能超越了運動、認知記憶、動機和藥物成癮等功能，揭示了多變多巴胺之所以多變的另一潛在原因。此研究綜述多巴胺D1-D5受體的分布，基於大腦中不同區域所代表的生理意義與疾病相關性，不僅推進了我們對中樞神經系統的基礎知識，且為治療干預提供了有力的線索。
歸納Kawahata等人研究的重點包括對紋狀體：腹側、背側、伏隔核；前額葉皮層；丘腦底核：視丘下核；邊緣系統：杏仁核、海馬迴；中腦；黑質緻密部 (SNc) 和腹側蓋區 (VTA)五大區域。圖三中多巴胺受體D1～D5的心理學生理功能，包括：
- 「快樂」功能主要在腹側紋狀體中的D2。
- 「動機和獎勵」則廣泛反應在紋狀體D1～D4；前額葉皮質的D2和D3；丘腦底核的D2, D3；杏仁核的D3；黑質的D2及腹側蓋區D1, D3, D4。
另外，對於「新奇事物」的反應，上回我們以工作細胞多巴胺能神經元 (DAN) 為探討重點，此次我們就能結合多巴胺受體，更完整地瞭解大腦神經元如何激起好奇心的火花。
- 針對新奇事物的反應，D4受體的貢獻可能最大。「D4的好奇」主要在背側紋狀體、前額葉皮質、丘腦底核和杏仁核中反應，並在黑質中具有應對新奇事物的作用。
然而，由於D4受體和新奇追求的研究不到30年（約自1996年），「D4的好奇」作為神經和心理學證據，我們也必須注意科學的不確定性可能因使用族群、方法和統計測試的不同而有差異。總歸來說，D1~D5每種受體都表現出獨特的特性，特殊的神經元分佈與對多巴胺不同的親和力。有趣的是，越來越多的證據表明，多巴胺受體的各種多巴胺調控，其中有一個以我們從未懷疑過的方式悄悄地影響著我們的大腦，此刻你的腦中是否又再次閃閃亮起了多巴胺好奇了呢？（待續）
參考文獻
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- 林書瑤,【化學奇境】受體‧受體‧受體, 台大科教中心CASE報科學, 2010.12.23
- 維基百科：ligand
- MeSH多巴胺受體(D011954)
- Madras, B., George, S. In memoriam professor Philip Seeman (February 8, 1934-January 9, 2021). Neuropsychopharmacol. 46, 1229–1230 (2021).
- Kawahata, I., Finkelstein, D. I., & Fukunaga, K. (2024). Dopamine D1–D5 Receptors in Brain Nuclei: Implications for Health and Disease. Receptors, 3(2), 155-181. ; 研究僅限大腦中樞神經系統多巴胺受體，其他非中樞神經系統多巴胺受體包括心肺、腎臟系統和胰腺不在此範圍中討論
- Oak, J. N., Oldenhof, J., & Van Tol, H. H. (2000). The dopamine D4 receptor: one decade of research. European journal of pharmacology, 405(1-3), 303-327.; Paterson, A. D., Sunohara, G. A., & Kennedy, J. L. (1999). Dopamine D4 receptor gene: novelty or nonsense ? Neuropsychopharmacology, 21(1), 3-16.
- BioRender (2022). Distribution of Dopamine Neurotransmitters in the Human Brain.
✨延伸閱讀：《多變多巴胺——前傳》、《多變多巴胺——第一部：ChEBI: 18243》、《多變多巴胺——第二部：工作細胞DAN》、《多變多巴胺——第三部：好奇偵探DAN的變老》、《【化學奇境】受體‧受體‧受體》