多變多巴胺——第三部：好奇偵探DAN的變老

本篇要介紹的是會放電的工作細胞，多巴胺能神經元 (DAN) 是主角，而神經遞質化學物質多巴胺姑娘是配角，他們兩位在兩個關鍵的大腦區域中工作時，DAN扮演著愛好新奇解謎的福爾摩斯，主導尋找新奇事物的相關神經機制，並且也是連接好奇和神經元活動為關鍵。但這裡有一個問題：隨著年齡的增長，DAN將會漸漸失去尋求新奇的能力。究竟為什麼會這樣呢？導致好奇心下降的背後神經機制又是什麼呢？

撰文｜A. H.

你知道嗎？在你的大腦中，存在著一種外觀長得像是瘦長的人蔘，甚至還具有長得像蔘鬚般的樹突的細胞，他就是工作細胞——多巴胺能神經元 (dopaminergic neuron, DAN)。當我們遇到新奇事物時，他就會點燃大腦神經迴路中的特殊火花，驅使人類去進行探索、學習和發現等行為。他就像是大腦中鍾情接觸新奇事物的偵探，喜歡被激發疑惑，也渴望獲取新知。

然而，隨著年紀的增長，人們的好奇心似乎也會愈來愈少。就像一顆逐漸褪色的煙火一樣，年長者們對社會新鮮事物和無生命的新奇感將會淡薄，最終再也無法被吸引。好奇偵探DAN為什麼會感到好奇？而年紀的增長，DAN又發生了什麼變化，導致好奇偵探不再好奇了呢？讀到這裡，這樣的現象是否已經成功勾起你大腦中的好奇偵探的興致了呢？

原來，多變多巴胺不僅和快樂、慾望和動機目標有關，這種神經遞質也和我們的「認知好奇」與「同理好奇」息息相關。當讀到這裡，你的大腦實際上便已經做出了反應，這就好像你真的渴了或餓了一樣，中腦當中的多巴胺敏感區域就會亮了起來，也就是所謂的「認知好奇」。而另外一種好奇心，指的是人類生活是建立在人與人之間的互動關係上，當我們處於舒適的社交場合時，若產生了想要瞭解他人的想法和感受時，也會大量釋放多巴胺，這就是所謂的「同理好奇」。今日好奇偵探DAN的故事，就是要探討觸發這二類好奇心的大腦潛在神經機制與多巴胺之間的關係。

而他們關係的解答就藏在腹側蓋區 (ventral tegmental area, VTA) 和黑質緻密部 (substantia nigra pars compacta, SNc) 的多巴胺能神經元 (DAN) 所釋放的多巴胺。根據神經影像學研究發現，高度的好奇心和新奇的刺激會增加中腦區域DAN的活動，如圖一所示。2023年《自然》子期刊《通訊生物學》的其中一項研究，以「VTA / SNc多巴胺能神經元活性的降低是衰老相關新奇心下降的基礎」為題，深入探討了好奇心的神經機制，揭示了對新奇事物的熱情會隨著時間的推移而遞減的原因，並藉由實驗鼠的測試，排除社會經濟因素的影響，驗證了VTA和SNc自發放電的減少與DAN活性的降低，是衰老相關的好奇心下降的結果。

該研究藉由實驗鼠的測試，直接探索大腦神經元與好奇心的關係，解開背後神經機制的因果關係。圖二顯示了研究中的年輕小鼠（簡稱小鼠）和年老大鼠（簡稱老鼠）分別測試社會性好奇度與無生命事物好奇度的結果。科學家們觀察了實驗鼠的對於兩種物質的好奇狀態：A-社交新奇或同理好奇（結識新的老鼠朋友）和B-無生命的新奇或無生命新物體（如閃亮的玩具），而研究結果表明，小鼠對AB狀態的探索均頻繁度皆高於老鼠，而且在A狀態的測試中，隨著時間的增加，小鼠對新夥伴的興趣遞減變化會逐漸變高，至於老鼠對AB的變化則相對穩定。

總體而言，老鼠對「認知好奇」與「同理好奇」均比小鼠低，且變化穩定。為確定實驗結果與衰老影響的統計顯著性，研究人員一方面標準化探索率，另一方面則利用DAN的放電神經細胞家族特性：好奇的多巴胺火花往往會在腦中呈現閃爍的狀態，記錄了小鼠和老鼠VTA和SNc多巴胺能神經元的自發放電情況，其結果亦驗證了老鼠的VTA和SNc多巴胺能神經元的自發放電均呈現遞減的狀況。

其次，採用化學遺傳學方法，利用特定藥物特性來開啟／關閉多巴胺釋放來控制VTA / SNc神經迴路的神經元突發放電和神經元化學抑制二種作用，結果顯示，對於小鼠而言，抑制VTA / SNc多巴胺能神經元的活性可減少好奇行為、減少DAN自發放電；相反地，對老鼠而言，增強VTA / SNc多巴胺能神經元的活性，可以恢復尋求新奇的行為與增強DAN自發放電。該研究最後說明，多巴胺能神經元數量會隨著年齡的增長而減少。在人類中，每十年會丟失6%的內側和2%的外側神經元，這種量的損失與多巴胺可用性的減少成正比。

換言之，健康年幼的DAN可以在沒有興奮性突觸輸入的情況下發射動作電位，表現出具有相對規則的自發性放電自主調節。相比之下，老年的DAN則以顯著較低的頻率放電、基礎活性降低與好奇行為的下降直接相關，如同衰老的大腦已經調暗了好奇心的燈光一樣。然而，藉由增強多巴胺能神經元活性和隨之而來的多巴胺釋放干預措施，則可為預防、延緩和改善衰老或阿茲海默疾病等造成的認知能力 與好奇心下降，提供了重新點燃好奇心的可能途徑。

1950年代，愛因斯坦63歲時，在寫給朋友的信中提到：「像你我這樣的人，雖然和其他人一樣是凡人，但無論我們活多久都不會變老.……（我們）從未停止像好奇的小孩一樣……。」雖然能像愛因斯坦一樣一直保持好奇，激發探索學習、引領科學創新動力的人似乎不多，但現在我們知道，好奇背後的神經機制與多巴胺姑娘這個化學物質和好奇偵探多巴胺能神經元 (DAN) 息息相關。也許有了這些新發現，在不久的將來，居住在每個人大腦中的福爾摩斯都不會輕易地早早退休，如此一來，我們不僅可以優雅地變老，而且也能好奇地變老。

參考文獻

1. Encyclopædia Britannica, The Science of Curiosity.
2. 加拿大Western University的BrainsCAN計畫網站
3. Science Photo
4. Shan, Q., Tian, Y., Chen, H. et al. Reduction in the activity of VTA/SNc dopaminergic neurons underlies aging-related decline in novelty seeking. Commun Biol 6, 1224 (2023).
5. Wikiquote: Albert Einstein.

✨延伸閱讀：《多變多巴胺——前傳》、《多變多巴胺——第一部：ChEBI: 18243》、《多變多巴胺——第二部：工作細胞DAN》