果蠅是量身訂作癌症精準醫療的幕後推手

 果蠅是最佳的生命科學研究模式生物之一，特別是在遺傳學的發展上。建立在前人的研究成果之上，現今許多的生物基因已經完全解碼，包含人類在內，目前更發現果蠅有部分基因與人類極為相似，讓人們不只從分子生物的層級認識不同的物種，瞭解物種演化、遷移及性狀表現的機制，最近科學家更將這項工具應用於疾病的分析，當前最令人振奮的就是癌症相關的研究，未來可望藉由建立果蠅的多基因模組，為癌症患者設計訂作個人化的精準治療。

撰文/陳淵銓

果蠅是遺傳學研究的重要模式動物

果蠅（Drosophila melanogaster）對某些人而言，第一印象就是盤旋在過熟或腐敗水果旁的飛蠅，雖然不致引起人類疾病，但也相當惱人及影響環境衛生。儘管如此，在生命科學的研究中，特別是遺傳學的領域，果蠅是最佳的模式生物（model organism）之一，是遺傳學發展的大功臣。早在二十世紀初，美國遺傳學家摩根（Thomas Hunt Morgan）便曾使用果蠅進行實驗，在對黑腹果蠅遺傳突變的研究中，首次確認了染色體是基因的載體，還找出了多個突變基因在染色體上的分布位置，而且還發現了遺傳連鎖定律，往後科學家也相繼研究果蠅，建立了許多遺傳學的基礎知識。

果蠅具有四對染色體，一對為決定性別的性染色體（sex chromosome），另外三對則是主導其他性狀表現的體染色體（autosomes）。相較於具有 23 對染色體的人類，果蠅簡單的染色體組成便有多化樣的性狀表現，而且染色體數少（僅有四對），均有利於早期的基因定序研究。此外，在實驗室中只需要簡單培養就能取得大量果蠅，再加上繁殖週期很短（約10-14天就可產生一代），以往需要觀察數年的實驗在幾週內即可完成，故成為生命科學領域最佳的研究材料之一，而為大多數研究人員所廣泛採用。

果蠅開創癌症治療的新紀元

建立在前人的研究成果之上，至今許多的生物包含人類的基因已經完全解碼，更發現果蠅有部分基因與人類極為相似，讓我們不只從分子生物的層級認識不同的物種，瞭解物種演化、遷移的過程，現在更將這項工具應用於疾病的分析。美國癌症研究學會（American Association or Cancer Research）於 2013 年提出精準治療（Precision Medicine）的目標，致力於針對特定的致癌機制，建立個人化的癌症治療方式，目前已知細胞癌化不會只由一種基因調控，往往都是多基因發生變異。

在 2016年，美國研究人員分析結腸癌的基因後，發現某些結腸癌患者是由單一的 rasG12V 基因變異所造成，而某些患者的致癌機制則是由 rasG12V、p53RNAi、ptenRNAi及 apcRNAi 四種基因同時調控。因此，他們將人類結腸癌的基因轉殖到果蠅身上，在果蠅基因中建立相對應的多基因模組，除了觀察轉殖基因對果蠅結腸造成的生理變化，更在研究過程中顯現了人類結腸癌的疾病特徵。此外，他們使用 16 種不同的標靶藥物進行測試，發現當癌症僅由一個 rasG12V 基因調控時，有12 種藥物可以抑制癌細胞生長，而當四種基因同時參與癌細胞表現時，單獨使用任何標靶藥物都無效，顯示多基因模組在誘發癌症以及藥物抗藥性中扮演關鍵角色，亦證明這個模組可以協助瞭解不同基因的致癌潛能（tumorgenic potential）與轉移潛能（etastatic potential）。

在 2019年，美國研究人員開發一種個人化治療的新方法以治療耐藥的轉移性 KRAS 突變型結腸直腸癌患者。他們對腫瘤基因組進行廣泛分析確定了九個關鍵驅動因素，開發了改變果蠅後腸中九個基因的直系同源物的轉基因模型，使用該平台的人工智慧篩選確定曲美替尼加上唑來膦酸鹽（trametinib plus zoledronate）作為候選治療組合。他們發現此種治療組合對患者產生了顯著的反應，目標和非目標病變表現出強烈的部分反應，並在 11 個月內保持穩定。顯現藉由解決疾病的基因組複雜性，這種個人化治療方法可以為頑固性疾病（如 KRAS 突變型結腸直腸癌）提供一個替代治療的選擇。

在 2021年，巴基斯坦研究人員提出了果蠅中腸上皮細胞內生物分子調控的五個模型，並使用結腸直腸癌患者特異性突變數據對之進行詮釋，用來開發藉助電腦模擬的果蠅－病患模型 （in silico Drosophila Patient Model, DPM）。他們使用細胞類型特異性 RNA-seq 基因表達數據來詮釋並驗證這些模型，接著開發了三個結腸直腸癌案例研究以評估模型中的細胞命運。DPM 分析獲得的結果有助於下列事項的發展：（1）闡明結腸直腸腫瘤發生過程的細胞命運演變；（2）驗證美國食品藥物管理局（FDA）批准的九種結腸直腸癌藥物的細胞毒性；（3）設計最佳的個人化治療組合。個人化治療模型有助於確定paclitaxel-regorafenib、paclitaxel-bortezomib、docetaxel-bortezomib 或paclitaxel-imatinib的藥物協同組合，用於治療不同的結腸直腸癌患者。他們使用這四種藥物組合對6 名結腸直腸癌患者進行後續治療，顯示癌細胞凋亡增加 100%，但是增殖卻減少 100%，研究結果概述了結腸直腸腫瘤發生的新路線及用於個人化組合療法的發展。

上述這些研究結果揭示了癌症治療的新契機，將來可以透過癌細胞採樣及基因定序，以建立個人化的癌症基因模組，並將相對應的基因轉殖至果蠅，藉此模型進行測試和篩選各種不同的標靶藥物，並評估藥物效果，為癌症患者設計訂作專屬的精準治療。

參考資料

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