【臨床醫學】藥物適應性試驗快又有效?

■ 為了爭取時間並節省經費,有些癌症研究者開始採用新的統計抽樣方式,稱為適應性實驗。希望能因應新發現做一些設計的改變,以不會破壞實驗完整性跟正確性為原則。但涉及生物醫學統計範疇,有些人不以為然。

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有些癌症藥物研究者認為降低研發藥物的成本是當務之急。(圖:elh70@flicker,她以此照片紀念乳癌過世的祖母)

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  癌症研究者在四月下旬聚集於美國華盛頓特區,開了一場大型研討會。不過讓他們感到興奮的,並不是臨床試驗的結果,而是進行臨床試驗的新方法出爐了。藥廠為了避開時效緩慢、結果又經常不如人意的臨床試驗,愈來愈乞靈於「適應性」試驗(adaptive trials)。這些試驗法是根據早期資料,在中途就進行改良,藉以將焦點放在那些藥物有良好反應的病人身上。

  這種做法有爭議性,但是對研究者跟管制人員卻有其吸引力,因為藥廠得要想辦法應付開發藥物昂貴大型試驗的晚期階段裡,將近百分之五十的失敗率。美國嬌生公司神經產品線主任克拉姆斯 (Michael Krams) 說,藥品研發的失敗率高到這種程度,根本無以為繼。

  癌症基因組定序工作,已經揭露腫瘤種類繁多的事實,而即使是同一種癌症的腫瘤,也含有許多突變種,意味著有些療法只對一部份的病人管用。藥物的效用被得到某種癌症的所有病人稀釋,導致一小群在臨床上確有其效的訊號被淹沒掉,是司空見慣的事。

  在四月下旬舉辦的美國癌症研究協會年會中,提到了兩項讓研究者在試驗中途分析資料,以解決這類問題的試驗:一是稱為 I-SPY 2 的乳癌研究,另一項則是代號為 BATTLE 的肺癌試驗。在這兩項試驗中,研究者可判定哪些病人對藥物有所反應,以及特定突變之類的生物標記,是否與該反應有關,然後試驗就在中途重新建構,用最適合其特定生物標記的藥物來治療病人。 I-SPY 2 試驗也設計在藥物明顯沒有效用時停止測試,這是這種做法在醫學倫理上一種好處。

  美國加州大學舊金山分校外科醫師,也是主導 I-SPY 2 研究的艾瑟蔓 (Laura Esserman) 表示,這套策略除了比傳統方法更為快速(因此更為廉價)以外,也讓試驗能夠更敏銳地,鎖定會對藥物產生反應的一小群病人。她說研究團隊真的很希望能夠把臨床試驗的成本降低個五十倍,否則她可不認為藥廠會有興趣冒著虧錢的風險,為少數病人研發藥物。

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艾瑟蔓醫生認為適應性試驗可以更有效率確認癌症藥物的療效。

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「我們真的很希望能夠把臨床試驗的成本降低五十倍。」

  適應性的臨床試驗概念,起源於一九七○年代,不過當時傳統上很強調要採用證明牢靠的試驗設計,因此少有研究者遵循此道。這種情況也許在改變當中:一份針對十六家與試驗設計有關的藥廠與統計顧問公司所做的調查顯示,在二○○三年到二○○六年間,每年最多只有三個適應性試驗開始進行,但是到了二○○七年卻有十三個。

  導致這種轉變的原因之一,在於管制人員對於什麼樣的適應性試驗設計,他們認為是可以接受的,可供參照的指引逐漸增加。歐洲醫藥署在二○○七年詳列他們對於這類試驗的立場,而美國食品暨藥物管理局 (FDA) 在今年二月,也發佈了他們的產業指引草案。

  管制人員認為需要高深的統計模型來處理這些事,而統計技法的改良,也讓適應性試驗上路的過程變得簡單不少。克拉姆斯表示,這類實驗比起一般的臨床試驗,還需要多花六個月的時間,進行試驗前的計畫工作。加拿大國家癌症研究中心臨床試驗小組成員席摩爾 (Lesley Seymour) 表示,是否能夠獲得在適應性試驗學有專長的統計學家的協助,會是能否順利推動適應性試驗的限制因素。

  儘管如此,人們對適應性試驗的熱忱仍然有增無減。英國倫敦衛生與熱帶醫學學院的醫學統計學家波卡克 (Stuart Pocock) 警告說,事情甚至可能會言過其實,他們被某些人沖昏了頭,但他們統計學家仍在試著評斷,這些試驗有何潛力可言。

  克拉姆斯也指出,有些研究者把「適應性」這個詞,拿來當作縮短試驗期,減少受測病人數目的藉口,他覺得有這些濫用「適應性設計」這個詞,把它當作抄捷徑的工具的這些牛仔小子,實在是很倒楣。

  包括美國食品暨藥物管理局在內,某些管制人員對此表達其擔憂,認為即使是合理的適應性試驗,也有可能因為要求資料在試驗中途開放出來進行分析,而危害實驗的完整性。在試驗中途改弦易轍,會讓研究者與受試者推測推測療法效果如何,也許就此左右他們對藥物功效的觀感,從而造成偏差。不過席摩爾表示有很多方法,可以在架構試驗的過程中,把這類風險減到最低,也可以在資料監控委員會裡納入一位獨立公正的統計學家,以防止試驗贊助商對資料分析的不當影響。

  波卡克表示,隨著研究者對適應性試驗累積更多經驗,這些細節最終還是得要搞定。他說他們現在都還有得學。

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延伸閱讀:I-SPY 2乳癌臨床研究中心(利用適應性設計進行癌症藥物開發)、Trial watch: Adaptive BATTLE trial uses biomarkers to guide lung cancer treatment(Nature Review

原載於【知識通訊評論月刊九十二期】2010.06.01???????????????????????????????????????????????????? ?CASE網誌好讀版 by MissZoe

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