瘧疾的治療及疫苗開發

已糾纏人類數千年的惡疾－瘧疾迄今仍在非洲、拉丁美洲及亞洲猖獗，每年奪走超過43萬人的生命，其中逾25萬受害者是非洲兒童，與愛滋病、結核病並列為全球最嚴重的傳染病。近年控制瘧疾的措施已獲得重大成果，但現在進展停滯，某些地區甚至出現逆轉。因此，疫苗帶來了新希望，有可能挽救成千上萬兒童的生命。確實，好消息來了，第一種獲得國際認證的瘧疾疫苗－葛蘭素史克美占（GSK）公司研發的RTS,S/AS01E（商品名：Mosquirix）終於堂堂問世了！

撰文｜陳淵銓

●認識瘧疾

瘧疾（Malaria，亦稱打擺子、冷熱病、發瘧子或黑水熱）是一種由瘧原蟲所引起的世界性寄生蟲傳染病，典型症狀包括發燒、疲倦、嘔吐、頭痛、畏寒、全身酸痛及忽冷忽熱等，嚴重時甚至會引起黃疸、癲癇、昏迷或死亡。瘧疾分成間日瘧、三日瘧、卵形瘧及惡性瘧四種類型，其中以卵形瘧症狀最輕微，而以惡性瘧症狀最嚴重，死亡率亦最高，不僅是全球致命性最高的瘧疾，更是撒哈拉沙漠以南非洲的孩童最大死因。

瘧疾最常藉由受到瘧原蟲感染的雌性瘧蚊來傳播給人類，在人體內行無性生殖，而在瘧蚊體內行有性生殖。瘧原蟲的孢子小體（sporozoite）會在瘧蚊叮咬人類時從唾液傳入血液，然後隨著血液移動至肝臟，在肝細胞中成熟及繁殖（紅血球外期），產生許多裂殖子（merozoite），接著入侵紅血球，在紅血球內發育繁殖（紅血球內期），紅血球破裂後裂殖子釋出再入侵新的紅血球。在紅血球內期有部分裂殖子會發育成配子體，這是瘧原蟲有性生殖的開始，當瘧蚊吸入配子體後，雌雄配子體會在瘧蚊的胃內結合形成結合子，再變成動合子，接者形成卵囊，最後在卵囊內分裂形成許多孢子小體，當瘧蚊再吸血時會再度侵入人體。

●瘧疾的治療及預防

雖然氯化奎寧（Chloroquine）仍對瘧原蟲有效，但鑑於有些瘧原蟲已對單一藥物產生抗藥性，所以可能需要使用聯合療法，常用的藥物包括甲氟喹（mefloquine）、多西環素（Doxycycline）、阿托喹酮（atovaquone）和氯胍鹽酸鹽（proguanil）。治療瘧疾須根據其種類及嚴重程度來選用適當的藥物，才能達到最大的療效，有時抗瘧藥也會和解熱劑一起服用，但效果仍待進一步確認。根據2015年諾貝爾醫學獎得主中國科學家屠呦呦的研究，目前治療惡性瘧最有效的方法是使用青蒿素聯合療法（即青蒿素與其他抗瘧藥一起服用），可減輕瘧原蟲對單一藥物的抗藥性，已知能夠配合的抗瘧藥包括阿莫地喹（amodiaquine）、本芴醇（lumefantrine）、甲氟喹（mefloquine）或磺胺多辛/乙胺嘧啶 （sulfadoxine/pyrimethamine）。

雖然人體在數年內多次受到惡性瘧原蟲感染的情況下，可以自然產生免疫力，但基於防疫的迫切性及安全性需求，仍須開發有效的瘧疾疫苗。瘧疾疫苗的候選抗原可以來自瘧原蟲生活史的各階段，包含配子體、結合子及動合子，疫苗可以促使人體對這些抗原產生抗體，當瘧蚊吸取人血時，血液中的抗體便可阻斷瘧原蟲在蚊子的生活史。然而，惡性瘧原蟲蛋白質的多態性造成疫苗的開發十分困難，多年來一直無法生產出可供上市的瘧疾疫苗。幸運地，目前已有對瘧疾有效的疫苗Mosquirix（RTS,S/AS01_E）開發成功，不過仍須配合藥物治療、消滅瘧蚊和避免蚊蟲叮咬。在2021年10月6日，世界衛生組織（WHO）建議在非洲和其他飽受瘧疾肆虐地區的兒童在5個月大時就開始逐步接種4 劑瘧疾疫苗Mosquirix。

●瘧疾疫苗的開發

葛蘭素史克美占（GSK）藥廠經過長達30年的研究終於獲得重大成果，開發的瘧疾疫苗Mosquirix（RTS,S/AS01_E）已於日前成為全球第1支獲得WHO認可用於孩童的瘧疾疫苗。雖然Mosquirix在2015年就取得歐盟藥物管理局（EMA）核准，但其1年有效性僅 56%，4年有效性甚至降至36%，結果不甚理想。然而，WHO和GSK於2019年共同進行大規模臨床試驗，在迦納、肯亞及馬拉威三國接種超過80萬個孩童。試驗的結果歸納出3個重點：(1)疫苗安全性表現正面，且不會因為同時施打其他疫苗而有副作用；(2)疫苗降低了30% 的重症風險，提供了至少70% 的保護力，類似數據也出現在防蚊設施普及和具有良好篩檢、治療體系的地區；(3)疫苗接種容易，在瘧疾廣泛傳染的區域，具有大規模施打的成本效益。

在2021年9月，英國倫敦衛生與熱帶醫學院的研究人員在著名期刊 《新英格蘭醫學雜誌》發表了一個單獨隨機對照試驗的研究結果，顯示Mosquirix在預防無併發症瘧疾的保護力並不亞於化學預防，與單獨的任何一種干預措施相比，這些干預措施的結合顯著降低了無併發症瘧疾、重症瘧疾和瘧疾死亡的發生率。他們評估使用Mosquirix進行疫苗接種在預防瘧疾是否不亞於化學預防，以及兩種干預措施相結合是否有效。這個試驗招募了6861位年齡介於5~17個月的孩童，並將其分成以下3組：2288名兒童施打季節性Mosquirix（單獨接種疫苗組）、2287名兒童施打季節性瘧疾化學預防用藥（Seasonal Malaria Chemoprevention, SMC）（單獨化學預防組）、2286名兒童同時施打季節性Mosquirix及SMC（結合組）。在追蹤受試者試驗結果3年後發現，施打Mosquirix 與SMC的有效性數據幾乎完全相同，不過結合組的表現卻遠超過其他2 組受試者。與施打SMC比較，結合組的抗瘧疾感染保護力要高62.8%，也降低70.5% 的重症住院風險及72.9% 的死亡風險；與接種Mosquirix比較，結合組降低了59.6% 的感染率、70.6% 的住院率及75.3% 的死亡率。

參考資料

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2. Chandramohan D, Zongo I, Sagara I, Cairns M, Yerbanga RS, Diarra M, Nikièma F, Tapily A, Sompougdou F, Issiaka D, Zoungrana C, Sanogo K, Haro A, Kaya M, Sienou AA, Traore S, Mahamar A, Thera I, Diarra K, Dolo A, Kuepfer I, Snell P, Milligan P, Ockenhouse C, Ofori-Anyinam O, Tinto H, Djimde A, Ouédraogo JB, Dicko A, Greenwood B. Seasonal Malaria Vaccination with or without Seasonal Malaria Chemoprevention. N Engl J Med. 2021 Sep 9;385(11):1005-1017. doi: 10.1056/NEJMoa2026330. Epub 2021 Aug 25.
3. Mandavilli A. A Historical Event: First Malaria Vaccine Approved by W.H.O.New York Times. 6 October 2021.