什麼是「免疫橋接」?根據免疫橋接數據可以預測第三期臨床試驗的結果嗎?

完成藥物開發的全部臨床三期試驗須耗費大量人力、物資及經費,還需要大量志願受試者參與試驗,往往需時甚久。在缺乏完整臨床試驗及保護力數據的情況下,免疫橋接(immunobridging)是一種能夠分析及推斷疫苗保護作用的方法,透過將疫苗的免疫原性轉化為保護作用,可以得知免疫原性與在適合動物模型中試驗結果之間的關係。在本文,我們將引領讀者認識免疫橋接及如何藉以推測疫苗保護力,並探索根據免疫橋接數據是否足以預測第三期臨床試驗的結果。

圖片來源:Pixabay

撰文|陳淵銓

●認識免疫橋接

假如研發人員發現要在完整的臨床試驗(第一、二、三期試驗)證明疫苗功效在技術或倫理上是不可行時,便可評估採用其他方法證明疫苗的臨床效益,可能的指南包括美國食品藥物管理局(FDA)的動物規則、歐洲藥品管理局在特殊情況下的有條件批准及加拿大衛生部對新藥的特殊使用規定等。這些指南規定在合適的動物模型中,與保護相關的免疫標誌物可用於證明臨床獲益的可能性、作為許可的基礎及額外的許可後承諾,例如:用於預防炭疽芽孢桿菌(Bacillus anthracis)引發疾病的疫苗BioThrax®在2018年成為第一個根據美國FDA動物規則獲得許可的疫苗。

我國衛生福利部食品藥物管理署以「免疫橋接(immunobridging)」方式,採用「中和抗體效價(neutralizing antibody titer)」作為替代性療效指標,衡量國產新冠肺炎(COVID-19)疫苗所誘發的免疫原性(immunogenicity)結果,是否可與國外已核准的緊急使用授權(EUA)的疫苗相當。目前已在台灣獲得EUA開始大規模接種的高端疫苗(MVC COVID-19 vaccine)就是採用免疫橋接的技術,以AZ疫苗中的中和抗體做為替代療效指標,是全球首款以「免疫橋接」技術研發投入緊急使用的 COVID-19疫苗。雖然免疫橋接假設保護機制在動物模式和人類之間是保守且相當的,但選擇用於免疫橋接的免疫標記只需要與所需的臨床效益相關聯,並不一定參與保護機制。

●針對中和抗體水平的疫苗保護力分析

在2021年,澳洲科學家David S. Khoury等在國際期刊《Nature Medicine》發表評論文章,研究在國際上已獲EUA的疫苗保護力之相關學術文獻,根據COVID-19的免疫保護預測模型來確定保護力的相關性,用以協助未來的疫苗部署。

他們使用來自七種COVID-19疫苗(Moderna, Pfizer/BNT, AstraZeneca, Johnson & Johnson, Sinovac, Sputnik V, Bharat Biotech)和恢復期隊列(convalescent cohort)的數據,分析活體外中和抗體水平(level),並觀察對SARS-CoV-2病毒感染保護力(protective efficacy)之間的關係。數據顯示針對SARS-CoV-2 感染提供50% 保護力的中和抗體水平為平均恢復期水平的 20.2%(95% 信賴區間 (CI) : 14.4–28.4%);對嚴重感染提供50%保護力所需的估計中和抗體水平明顯較低(平均恢復期水平的 3%;95% CI: 0.7-13%,P= 0.0004),而且中和抗體的效價在250天後會衰退或減弱。研究結果表明,雖然疫苗展現很大程度保留對重症的保護力,但對SARS-CoV-2 感染的保護作用顯著喪失。

此外,針對某些 SARS-CoV-2變異株的中和抗體效價降低,模型預測中和作用與對病毒變異株的保護力間的關係,展現了中和抗體水平對免疫保護的高度預測,並提供了疫苗對SARS-CoV-2 保護力的驗證模型,有助於制定疫苗策略以控制COVID-19的大流行。

然而,這些研究人員所做的「免疫橋接分析」是用三期臨床試驗數據來支持的,用來分析關聯性的保護力數據,應透過實際的臨床試驗數據去觀察受試者從重症恢復到輕症,或是從致死威脅中脫離的過程,如果只看健康的人在接種疫苗後的資料,這樣的血清學數據很難代表完整的保護力。

●免疫橋接用於疫苗研發的相關研究

在2020 年,多國研究人員合作在坦桑尼亞進行一項減少人類乳突病毒(Human papillomavirus, HPV)疫苗劑量計劃的隨機對照試驗,以確定單次接種是否會產生有效預防子宮頸癌的免疫反應。共有930 名 9-14 歲女孩被隨機分配到 6組,包括3種不同劑量的 2 價 (Cervarix) 和9價 (Gardasil-9) HPV 疫苗:3 劑、2 劑(間隔 6 個月)或單劑量。試驗結果著重於疫苗免疫反應,包括HPV 16/18特異性抗體水平、抗體親和力和記憶 B 細胞反應。試驗結果將被免疫橋接至已證明療效的歷史隊列(historical cohorts)的女孩和年輕女性。

這是針對目標年齡組的單劑HPV疫苗計劃的第一個隨機試驗,將可用於檢查在瘧疾和其他可能影響免疫反應的高負擔人群中減少疫苗劑量的免疫反應的品質和持久性。

全球科學家已普遍認為對伊波拉病毒 (Ebola virus, EBOV ) 疫苗進行大規模的第三期臨床試驗的功效測試具有極高挑戰性。因此,德國及比利時研究人員在2020 年建議使用免疫橋接推測 Ad26.ZEBOV、MVA-BN-Filo 疫苗方案在人類的保護作用。他們使用具完全致死能力的伊波拉病毒Kikwit攻擊模型(challenge model),在靈長類動物-食蟹猴中獲得Ad26.ZEBOV和MVA-BN Filo疫苗方案的免疫原性和保護力數據。他們研究針對伊波拉病毒的中和抗體、醣蛋白結合抗體及醣蛋白反應性T細胞與食蟹猴存活率之間的關聯性,再使用邏輯回歸分析(logistic regression analysis)進行評估。

結果發現伊波拉病毒表面醣蛋白的結合抗體是與病毒攻擊後存活率相關性最強的抗體,另使用第一期臨床試驗已發表的數據來預測疫苗對人類的保護作用,顯示伊波拉病毒疫苗引發的醣蛋白結合抗體可以顯著保護食蟹猴免受病毒感染而死亡。他們認為根據免疫橋接的分析,可以推論 Ad26.ZEBOV、MVA-BN-Filo 疫苗方案引發的特異性醣蛋白結合抗體水平,應可提供人類足夠保護力以免受到伊波拉病毒引起疾病的侵襲。

 

參考資料

  1. Khoury DS, Cromer D, Reynaldi A, Schlub TE, Wheatley AK, Juno JA, Subbarao K, Kent SJ, Triccas JA, Davenport MP. Neutralizing antibody levels are highly predictive of immune protection from symptomatic SARS-CoV-2 infection. Nat Med. 2021 Jul;27(7):1205-1211. doi: 10.1038/s41591-021-01377-8. Epub 2021 May 17.
  2. Baisley KJ, Whitworth HS, Changalucha J, Pinto L, Dillner J, Kapiga S, de Sanjosé S, Mayaud P, Hayes RJ, Lacey CJ, Watson-Jones D. A dose-reduction HPV vaccine immunobridging trial of two HPV vaccines among adolescent girls in Tanzania (the DoRIS trial) - Study protocol for a randomised controlled trial. Contemp Clin Trials. 2021 Feb; 101:106266. doi: 10.1016/j.cct.2021.106266. Epub 2021 Jan 6.
  3. Roozendaal R, Hendriks J, van Effelterre T, Spiessens B, Dekking L, Solforosi L, Czapska-Casey D, Bockstal V, Stoop J, Splinter D, Janssen S, Baelen BV, Verbruggen N, Serroyen J, Dekeyster E, Volkmann A, Wollmann Y, Carrion R Jr, Giavedoni LD, Robinson C, Leyssen M, Douoguih M, Luhn K, Pau MG, Sadoff J, Vandebosch A, Schuitemaker H, Zahn R, Callendret B. Nonhuman primate to human immunobridging to infer the protective effect of an Ebola virus vaccine candidate. NPJ Vaccines. 2020 Dec 17;5(1):112. doi: 10.1038/s41541-020-00261-9.
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