非侵入性的胎兒染色體基因檢測
非侵入性的胎兒染色體基因檢測（NIPT）定位為懷孕早期精準且安全的胎兒染色體篩檢，不論是否高齡產婦，只要擔憂侵入性檢測的風險、長針刺入子宮的恐懼或胎兒狀況不合適進行羊膜穿刺者，均可先考慮選擇抽血方式進行篩檢。如果檢測報告顯示為高風險，再進行羊膜穿刺染色體分析做最後確診，降低一開始就直接選擇侵入性檢測的感染或流產風險。我們在本文將引領讀者認識 NIPT，並探索其相關臨床研究。
撰文｜陳淵銓
什麼是非侵入性的胎兒染色體基因檢測？
在懷孕時期，孕婦經常需要透過非侵入性（抽血）的第一孕期母血唐氏症篩檢（初唐）、第二孕期母血唐氏症篩檢（中唐）及侵入性的絨毛膜採樣、羊膜穿刺等方法，用以了解胎兒染色體的狀況。但礙於初唐、中唐準確度僅約80%，且僅能分析唐氏症，而絨毛膜採樣、羊膜穿刺則有感染或引發早產或流產的風險，使得有開發較安全、準確的非侵入性檢測的必要性。
非侵入性的胎兒染色體基因檢測（Non-Invasive Prenatal Test/ Non-Invasive Fetal Trisomy，NIPT/NIFTY）抽取孕婦的周邊血液，使用次世代基因定序（Next generation sequencing）分析胎兒的游離DNA序列並判讀，孕期10週以上即可篩檢是否有染色體異常的狀況，可以一次檢查多達94種染色體異常疾病（如唐氏症、愛德華氏症、巴陶氏症及第9、16、22號染色體三倍體異常等）及染色體片段缺失、重複。NIPT被定位為精準的胎兒染色體早期篩檢，美國婦產科醫學會在2015年已正式將此檢測列為產前篩檢的建議項目。不論是高齡或年輕孕婦，都適合進行NIPT，特別是以下族群：(1)懷孕10週以上的孕婦；(2)高齡產婦（大於34 歲）、具有家族史、曾懷過染色體異常的胎兒、經超音波檢測異常而懷疑胎兒有染色體異常的高風險族群；(3)有胎盤前置、羊水過少及習慣性流產等不適合進行侵入性產前檢測者。
非侵入性的胎兒染色體基因檢測可以取代羊膜穿刺嗎？
NIPT目前並無法完全取代羊膜穿刺的產前染色體分析。NIPT是在孕期10週以上時，以抽血方式進行胎兒染色體異常的早期篩檢，現今技術僅須透過採取母親血液即可進行檢測，如染色體三倍體（trisomy）、性染色體異常及染色體片段缺失／重複等疾病，準確度高達99%，為較安全的篩檢方法。然而，有些染色體異常的疾病是由小片段染色體缺失所導致，臨床表徵包括胎兒發育遲緩、神經系統發育不全、智能障礙、癲癇、肌肉張力低下、情緒障礙、臉部異常、心血管異常及其他先天性發育異常等，這些是NIPT無法檢查出來的。
羊膜穿刺是採用侵入式的取樣方法，取得羊水細胞後進行「染色體核型分析（chromosome karyotyping）」及「羊水染色體晶片（羊水晶片）分析」等檢查，可以檢測出微小基因片段缺失，但需待孕婦週數16週以上，並經評估適合抽取羊水方可進行。雖然羊膜穿刺為傳統上標準的臨床確診方法，但以安全性及檢驗順序考量，應先從較安全的抽血篩檢開始，若分析結果為陽性、高風險或疑似異常時，再採用風險較高之侵入性檢測。
非侵入性胎兒染色體基因檢測的臨床研究
在 2020年，英國研究人員在一個二次非侵入性產前篩檢胎兒染色體三倍體的公共有效性研究中，發現高通量（high-throughput）NIPT可以成功適用於公共衛生環境，4 天的測試周轉時間（turn-around time）和 0.37% 的無反應率（no call rate）完全在臨床的容許範圍內。研究數據顯示孕婦懷胎時年齡、母親體重、輔助生殖技術、低分子量的肝素的使用和惡性腫瘤病史對測試無反應率的影響可以忽略不計。這項研究表明，NIPT 對高風險和低風險人群均有很高的檢測效用。
在2019年，賽普勒斯研究人員評估NIPT在單胎妊娠（singleton pregnancy）中性染色體非整倍體 (sex chromosome aneuploidy, SCA) 檢測、雙胎妊娠（twin pregnancy）的體染色體非整倍體檢測和NIPT 的臨床表現。他們發現單胎妊娠 SCA 檢測顯現出100% 的靈敏度和特異性，並正確檢測出性染色體異常 (45, X)、(47, XXY)、(47, XXX) 及 (47, XYY)各7、4、2及1個病例；雙胎妊娠中的體染色體非整倍體檢測顯現出100% 的靈敏度和特異性，並正確檢測出第21、18和13號染色體三倍體各3、1和1個樣本。NIPT的臨床性能評估是在10564次妊娠中進行，中位（median）胎齡為 13 週，中位產婦年齡為35 歲，中位孕重為64 kg。數據顯示第21、18和13號染色體三倍體的正預測值（positive predicative value, PPV）估計分別為100%、100% 和 71%；性染色體單體（monosomy）X的 PPV估計約為57%；而SCA檢測的NPV估計約為100%。研究結果表明NIPT是一種高度準確的方法，可以安全地應用於臨床環境。
在2016年，英國研究人員在一項系統評價（systemic review）和雙變數的整合分析（bivariate meta-analysis）中，研究在單胎妊娠（singleton pregnancy）的情況下使用無細胞的胎兒DNA作NIPT的準確性。他們總體分析過包含18種狀況的117篇研究論文之後，發現NIPT可以用於診斷胎兒的性別和Rh血型的狀態，亦可被指定為對第21、18 和 13號染色體三倍體的篩選測試方法。這項研究顯示，有足夠的證據證明使用無細胞的胎兒DNA進行NIPT的準確性和可重複性，應可允許將NIPT引入常規臨床應用。
參考資料
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