年紀大了腦鈍鈍,真的與「大腦僵化」有關

歲月不饒人,為什麼腦袋會變得越來越不靈光?近期在 Nature 期刊的一篇有趣研究,由英國劍橋大學(University of Cambridge)的科學家們從老鼠實驗發現,衰老會使得腦組織變得僵硬,原來大腦僵化不只是形容詞,還是個真實現象啊。幸好,科學家們也找出了逆轉大腦衰老的關鍵,接著來一探究竟!

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撰文|楊朝傑

●老化的大腦環境是腦細胞喪失活力的原因

隨著年紀增長,身體的柔軟度逐漸變差,僵硬的肌肉和關節讓靈活度大不如前,科學家們發現類似的退化過程也發生在大腦當中,與衰老相關的腦組織硬化造成了腦部幹細胞的功能衰退。

研究首先比較了年老與年輕老鼠大腦中的差異,發現一種名為「寡樹突神經膠質前驅細胞(oligodendrocyte progenitor cells, OPCs)」扮演舉足輕重的角色,OPCs 是一種維持大腦正常功能很必要的大腦幹細胞。正常神經元的軸突周圍會被一層「髓鞘」結構所保護,而 OPCs 能夠協助髓鞘的再生,為神經元提供持續的支持及保護。多發性硬化症(multiple sclerosis)這種神經系統疾病,就是因為髓鞘被破壞所導致,而健康人的 OPCs 功能會隨著衰老降低,也可能產生類似的髓鞘破壞。

為什麼 OPCs 會隨著衰老逐漸失去功能,而削弱了神經元的保護層?科學家們猜想,這一切或許與老化的大腦環境有關,並且也為了想要解答衰老造成的 OPCs 功能喪失是否可以逆轉?研究通過老鼠動物實驗,將老年大腦中的 OPCs 移植到到年輕的大腦中,沒想到出現了十分有趣的一幕,這些年老 OPCs 就像吃了返老還童丹一樣,竟然開始恢復活力,並開始表現得像是年輕有活力的細胞。

●腦細胞通過 PIEZO1 蛋白感知外在環境是軟還是硬

根據上述的發現,科學家們進一步開發出了具有不同硬度的水凝膠材料,讓其與年輕或年老的大腦環境相似,並在此材料上培養 OPCs。實驗結果顯示,當年輕且正常的 OPCs 生長在堅硬材料上時,會導致細胞功能失調,而失去再生能力,看起來宛如年老的細胞。相反的實驗,當年老的 OPCs 生長在柔軟材料上時,則會表現得如同年輕細胞。這樣的結果代表著,生長在柔軟或是堅硬環境中,影響了 OPCs 的增殖分化能力。

獲得了這個答案,卻又浮現出另一個問題,細胞是怎麼分辨外在環境的物理變化?如何感受到自己身處的環境是堅硬還是柔軟?科學家們發現一種位在細胞表面名為 PIEZO1 的離子通道蛋白質,能夠告知細胞周圍環境是軟還是硬的,而且在年老的 OCPs 上會更大量的表現 PIEZO1。實驗結果發現,如果將年老的 OPCs 表面之 PIEZO1 蛋白移除後,失去環境感知能力的細胞,即使培養在堅硬材料上,也會讓細胞誤以為身處於柔軟環境中。除了體外細胞實驗,在老鼠動物實驗中也驗證了相同結果,將年老 OPCs 的 PIEZO1 之基因減弱(gene knockdown),能使細胞功能重新恢復正常。

●開啟對抗大腦衰老或治療多發性硬化症的新方向

本研究不僅解釋了為什麼腦細胞會隨著時間衰老而逐漸失去功能,還找出逆轉這種退化過程的潛在方法,不過還有待將動物實驗的結果在人體研究中加以證實。未來或許改善大腦組織環境或發展 PIEZO1 抑制劑,有望成為治療多發性硬化症的新方向,畢竟現有療法只能延緩病情進展與減少症狀頻率,仍然無法完全治癒,因此臨床上迫切需要新的預防與治療方法。此外,腦部衰老導致的神經退化性疾病,對於社會和醫療健保都是沈重的負擔,所以本項研究成果也為對抗大腦衰老的機制點起了一盞明燈,期待將來有更深遠的研究進展。

 

參考資料:

  1. Segel M, et al. Nature. 2019;573:130-134. Niche stiffness underlies the ageing of central nervous system progenitor cells.
  2. University of Cambridge. ScienceDaily. Aug 14, 2019. Scientists reverse aging process in rat brain stem cells.
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