年紀大了腦鈍鈍，真的與「大腦僵化」有關
歲月不饒人，為什麼腦袋會變得越來越不靈光？近期在 Nature 期刊的一篇有趣研究，由英國劍橋大學（University of Cambridge）的科學家們從老鼠實驗發現，衰老會使得腦組織變得僵硬，原來大腦僵化不只是形容詞，還是個真實現象啊。幸好，科學家們也找出了逆轉大腦衰老的關鍵，接著來一探究竟！
撰文｜楊朝傑
●老化的大腦環境是腦細胞喪失活力的原因
隨著年紀增長，身體的柔軟度逐漸變差，僵硬的肌肉和關節讓靈活度大不如前，科學家們發現類似的退化過程也發生在大腦當中，與衰老相關的腦組織硬化造成了腦部幹細胞的功能衰退。
研究首先比較了年老與年輕老鼠大腦中的差異，發現一種名為「寡樹突神經膠質前驅細胞（oligodendrocyte progenitor cells, OPCs）」扮演舉足輕重的角色，OPCs 是一種維持大腦正常功能很必要的大腦幹細胞。正常神經元的軸突周圍會被一層「髓鞘」結構所保護，而 OPCs 能夠協助髓鞘的再生，為神經元提供持續的支持及保護。多發性硬化症（multiple sclerosis）這種神經系統疾病，就是因為髓鞘被破壞所導致，而健康人的 OPCs 功能會隨著衰老降低，也可能產生類似的髓鞘破壞。
為什麼 OPCs 會隨著衰老逐漸失去功能，而削弱了神經元的保護層？科學家們猜想，這一切或許與老化的大腦環境有關，並且也為了想要解答衰老造成的 OPCs 功能喪失是否可以逆轉？研究通過老鼠動物實驗，將老年大腦中的 OPCs 移植到到年輕的大腦中，沒想到出現了十分有趣的一幕，這些年老 OPCs 就像吃了返老還童丹一樣，竟然開始恢復活力，並開始表現得像是年輕有活力的細胞。
●腦細胞通過 PIEZO1 蛋白感知外在環境是軟還是硬
根據上述的發現，科學家們進一步開發出了具有不同硬度的水凝膠材料，讓其與年輕或年老的大腦環境相似，並在此材料上培養 OPCs。實驗結果顯示，當年輕且正常的 OPCs 生長在堅硬材料上時，會導致細胞功能失調，而失去再生能力，看起來宛如年老的細胞。相反的實驗，當年老的 OPCs 生長在柔軟材料上時，則會表現得如同年輕細胞。這樣的結果代表著，生長在柔軟或是堅硬環境中，影響了 OPCs 的增殖分化能力。
獲得了這個答案，卻又浮現出另一個問題，細胞是怎麼分辨外在環境的物理變化？如何感受到自己身處的環境是堅硬還是柔軟？科學家們發現一種位在細胞表面名為 PIEZO1 的離子通道蛋白質，能夠告知細胞周圍環境是軟還是硬的，而且在年老的 OCPs 上會更大量的表現 PIEZO1。實驗結果發現，如果將年老的 OPCs 表面之 PIEZO1 蛋白移除後，失去環境感知能力的細胞，即使培養在堅硬材料上，也會讓細胞誤以為身處於柔軟環境中。除了體外細胞實驗，在老鼠動物實驗中也驗證了相同結果，將年老 OPCs 的 PIEZO1 之基因減弱（gene knockdown），能使細胞功能重新恢復正常。
●開啟對抗大腦衰老或治療多發性硬化症的新方向
本研究不僅解釋了為什麼腦細胞會隨著時間衰老而逐漸失去功能，還找出逆轉這種退化過程的潛在方法，不過還有待將動物實驗的結果在人體研究中加以證實。未來或許改善大腦組織環境或發展 PIEZO1 抑制劑，有望成為治療多發性硬化症的新方向，畢竟現有療法只能延緩病情進展與減少症狀頻率，仍然無法完全治癒，因此臨床上迫切需要新的預防與治療方法。此外，腦部衰老導致的神經退化性疾病，對於社會和醫療健保都是沈重的負擔，所以本項研究成果也為對抗大腦衰老的機制點起了一盞明燈，期待將來有更深遠的研究進展。
參考資料：
- Segel M, et al. Nature. 2019;573:130-134. Niche stiffness underlies the ageing of central nervous system progenitor cells.
- University of Cambridge. ScienceDaily. Aug 14, 2019. Scientists reverse aging process in rat brain stem cells.