揭開腦細胞生物時鐘的神祕面紗

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撰文|陳敦理

●生物時鐘控制晝夜節律

許多人可能有過睡覺前粗心忘記設定鬧鐘,隔天早晨卻還是在預定時間醒來的經驗、或是坐飛機出國,到達目的地陽光普照,卻覺得睡眼惺忪呵欠連連。原因在於人與動物的特定行為展現有週期的節律性,像動物春秋兩季遷徒、特定季節繁殖、人們血壓高低、睡眠與清醒時間等。

研究發現人與動物的週期行為受到體內生物時鐘 (biological clock) 加上環境訊號影響。哺乳動物大腦下視丘的視交叉上核 (suprachiasmatic nucleus, SCN) 被認為是生物時鐘的總司令,體內不同細胞、器官也都有各自的小小生物時鐘。動物實驗發現不同日夜週期會讓視交叉上核細胞製造特殊蛋白質,而這類蛋白質會調控動物生理機能運作,像是激素分泌、飢餓、或是對外界訊號特別敏銳等。

晝夜節律 (circadian rhythm) 是以二十四小時為週期的生理運作模式,所有真核生物都有晝夜節律,即使沒有外在訊號也可以持續運作。日光是晝夜節律的常見訊號,哺乳動物眼睛神經細胞將視覺訊號傳到大腦視交叉上核,讓體內的生物時鐘可以與環境晝夜長短同步。實驗發現受試者在看不到外界完全不透光的密閉環境生活,還是能維持生理週期運作,不過週期會漸漸拉長從二十四小時變成二十五小時。

●腦細胞各司其職

腦細胞按照其形態、功能不同分為神經細胞與神經膠細胞兩大類。神經細胞接受環境的刺激,傳遞訊息到大腦產生感覺、或經過大腦傳到肌肉產生運動、腺體分泌等。神經膠細胞數量為神經細胞的十倍,其中寡樹突膠細胞 (oligodendrocyte),許旺細胞 (schwann cell) 圍繞神經纖維形成髓鞘,增加神經訊息傳遞速率。數量最多又常被忽略的星狀神經膠細胞 (astrocyte) ,則負責維持神經細胞位置、提供養分與排除廢物,像無微不至照顧神經細胞的保母。

●星狀神經膠細胞在生物時鐘扮演重要角色

英國劍橋大學醫學研究委員會 (MRC) 分子生物實驗室研究團隊與Marco Brancaccio 博士利用顯微影像仔細觀察下視丘視交叉上核神經細胞、星狀神經膠細胞的生物鐘時間。視交叉上核的神經細胞是人體生物時鐘的標準時間,調控生理機能運作以二十四小時晝夜節律進行。為了觀察星狀神經膠細胞,他們利用特殊分子記號GFAP-GFP讓星狀神經膠細胞呈現螢光綠。研究團隊出乎意料發現神經細胞、星狀神經膠細胞不但有各自的生物時鐘,連調控、啟動的時間也各自不同,這微妙的相互作用對視交叉上核生物時鐘維持運作很重要。

研究團隊一旦關掉實驗動物身上生物時鐘重要基因 Cry,便發現牠們視交叉上核功能以及日常行為變得混亂。為了進一步了解視交叉上核星狀神經膠細胞在生物時鐘的角色,研究團隊只有讓實驗動物腦中星狀神經膠細胞生物時鐘基因恢復功能,而神經細胞生物時鐘基因維持關閉。他們原本預期實驗動物視交叉上核功能以及日常行為仍然混亂,因為即使科學家漸漸發現星狀神經膠細胞還能調節神經細胞活性 、發炎反應、為神經細胞絕緣、與其他星狀神經膠細胞、神經細胞傳遞訊息,但是重要性、功能應該完全比不上神經細胞。沒想到星狀神經膠細胞生物時鐘竟然可以調節實驗動物活動,在只有星狀神經膠細胞生物時鐘正常運作之下,就可以看到實驗動物活動恢復節律性。

研究團隊將神經細胞生物時鐘正常運作的實驗動物一起比較發現只有星狀神經膠細胞生物時鐘正常運作的實驗動物視交叉上核活動節律提早一小時,星狀神經膠細胞可以按本身細胞特殊節律調整動物活動。研究團隊也發現大腦、中樞神經系統神經傳導物麩胺酸 (glutamate) 將生物時鐘時間訊號從正常運作的星狀神經膠細胞傳到沒有生物時鐘的神經細胞。透過之前研究科學家巳經知道星狀神經膠細胞參與生物時鐘運作,卻完全沒有想到星狀神經膠細胞可以讓神經細胞的生物時鐘重新運作,讓他們跌破眼鏡。這個發現讓研究生物時鐘的神經生物學家茅塞頓開,可以為睡眠障礙、時差甚至癌症、糖尿病、身心疾患、失智症開啟新的研究方向尋找前所未見的療法。

 

 

參考資料:

  1. Marco Brancaccio, Mathew D. Edwards, Andrew P. Patton, Nicola J. Smyllie, Johanna E. Chesham, Elizabeth S. Maywood, Michael H. Hastings. Cell-autonomous clock of astrocytes drives circadian behavior in mammals. Science, 2019
  2. 工作細胞- 大腦的細胞們。國家實驗研究院。

 

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