如果吸血鬼也挑食之「年輕人的血能幫助抗老化嗎?」

■年輕人的血漿會是青春不老泉的秘密嗎?最近一起臨床研究的初步結果,似乎為這個假說,澆了一盆冷水。

撰文|駱宛琳

十一月初,在美國波士頓舉行的第十屆阿茲海默症臨床試驗年會上,有篇常被媒體與期刊暱稱為「吸血鬼」的臨床試驗,發表了初步結果。這起臨床試驗由美國 Stanford University、Tony Wyss-Coray 博士實驗室所主導,想要知道年輕人的血液對老年人來說,是不是具有「抗老化」的功效。臨床試驗裡首先收了九位患有輕度至中度阿茲海默症的病人,把他們隨機分為兩組,每個禮拜接受一次 18 到 30 歲年輕人血漿的輸血(或是生理食鹽水),一次約 250 毫升,連續四個禮拜。然後,休息六個禮拜之後,兩組的輸液對調;原來輸血漿的改為輸入生理食鹽水,原來輸入生理食鹽水的控制組,則接受年輕人血漿輸液四個禮拜。這一組臨床試驗裡面遵循雙盲研究的規矩,不論是參與的受試者、還是試驗人員,都不知道該病人被隨機分到了哪一組,要一直等到所有試驗階段都完成了才會知道每個受試者蘿蔔該落哪個坑。

同時,臨床試驗也收了另外九位輕度到中度患有阿茲海默症的受試者,明確告知他們會接受年輕人血漿的輸血;一週一次,連續四個禮拜。之後,兩組受試者都會接受許多神經認知相關的測驗,照顧這些阿茲海默症受試者的看護或照顧人員也會接受問卷調查。這個小規模的臨床試驗主要想要知道兩個問題:其一,這樣的治療方案安全也可行嗎?其二,年輕人的血,真是抗老化靈丹嗎?

這個臨床試驗看起來天馬行空,但在科學研究界倒是爭論不休了好一陣子。尤其在 2016 年夏天的時候,美國加州有家公司,籌劃一起臨床試驗是預備收六百個病人,在為期兩天內,給予每人約 1500 毫升、小於二十五歲年輕人的血漿輸液。在這臨床試驗裡,受試者只要年過三十五就可以;但這公司,將對每個受試者收費八千美元。這樣的臨床試驗設定,自然在倫理道義上掀起各方質疑。

年輕人的血,到底有什麼特別?縱然沒有吸血鬼可以詢問,這問題倒是可以從老鼠身上一窺究竟。

早在 1864 年,當美國正忙著打南北戰爭,法國有位生理學家 Paul Bert,將兩隻老鼠肩靠肩,利用外科手術技術讓兩隻老鼠的皮膚縫合在一起,「肉軀」緊緊相連。於是,當傷口癒合後,兩隻老鼠各自的微血管會像異形的觸手一樣,深入另一隻老鼠的組織裡;於是,這兩隻老鼠除了做什麼事都得齊頭並行之外,還「共享」了一套循環系統。科學家把這個聽起來像科幻小說情節的古老技術,安上了個名字叫做異種共生(parabiosis)。

1950 年時, 在美國 Cornell University 任職,第一個提出「熱量少一點、壽命久一點」的科學家 Clive McCay,發現如果將一隻年輕的老鼠和一隻年老的老鼠,利用異種共生技術縫合在一起,會讓老化中的老鼠像是接上一座不老泉似的,能夠逆轉老化。McCay 的那個年代,分子生物學與細胞生物學的相關實驗技術不如現今強悍,McCay 雖有了有趣的發現,卻也巧婦難於無米之炊。

2005 年,Stanford University 的 Thomas Rando 實驗室和 Irving Weissman 實驗室合作,在 Nature 期刊上再次證實 McCay 所觀察到的現象不是無中生有,更非曇花一現。在後繼研究裡,先後有實驗室發現年輕老鼠的血液,可以延緩年老老鼠的老化現象:像是減少心臟心壁肌肉肥厚、增加骨骼肌修復功能,甚至促進神經元幹細胞的增生,與增加腦內血液流量與功能等。而這波研究成果,也讓許多實驗室開始爭相追逐找出年輕老鼠血液裡,是什麼神奇分子有抗老化功能。

十年來,最受矚目的分子有兩個:其一是 GDF11,由美國 Harvard University 的 Amy Wagers 博士實驗室所發現。在最初 2005 年 Nature 研究進行的時候,Wagers 還是 Weissman 實驗室的博士後研究員。後來,Wager 在 Harvard University 醫學院找到教職,一開始經營自己實驗室,就把全副精神投入找尋抗老化分子的任務。最後,發現血液裡 GDF11 的濃度會隨著老化而逐漸遞減;如果適時給予年老的老鼠補充 GDF11,不論是老化中的骨骼肌、心肌,甚至是腦內的血管組織與神經元,功能上都能夠「變年輕」。

但,GDF11 所掀起的各方論戰倒是不曾和解,原因是 GDF11 身屬 TGFβ這個大家族,而不巧跟同一個家族的 GDF8 有高達 90% 的相似度。GDP8 又名 myostatin,中文名「肌肉生長抑制素」名正言順的一語道盡 GDF8 在骨骼肌生長調節裡,如何扮演著至關重大的角色。而也因為這兩個蛋白質實在是太相近了,由美國 Novartis 藥廠所主導的研究發現,Wagers 實驗室所使用用來偵測 GDF11 的抗體,也會誤認 GDF8。Novartis 藥廠研發出專門針對 GDF11 的抗體,重複實驗,卻發現 GDF11 不僅隨著老化在血液中濃度日漸增加;注射 GDF11 到老鼠體內,甚至會抑制年輕老鼠骨骼肌肉的再生修復。

但隨後,Wagers 實驗室卻發現 Novartis 研發出來號稱能夠專一性偵測 GDF11 的抗體,才是個完全認錯蛋白質的「大臉盲」:該株抗體所辨識的蛋白質,其實是免疫球蛋白(immunoglobulin),是另一個隨著年齡老化,會在血液中濃度遞增的蛋白質。他們同時也反駁另一篇發現 GDF11 對年邁老鼠心臟肥厚無緩和效果的研究,認為箇中原因有可能是生技廠商所製造販售的 GDF11,在各批產品裡,有活性的 GDF11 比例有所差異。當然,各家實驗室用以誘使肌肉損傷的實驗方法也都不一樣,而這也有可能是造成結果莫衷一是的幕後黑手。

但除了 GDF11,位於 Stanford University 的Wyss-Coray 博士,也就是主導這篇在第十屆阿茲海默症臨床試驗年會上發表試驗結果的實驗室,則將籌碼放上了 TIMP2 這個蛋白質。他們發現如果給予年老老鼠 TIMP2,能夠讓老鼠在記憶測驗上大幅進步,幾乎可以表現得跟給予臍帶血注射的年老老鼠一樣好;而如果將臍帶血裡的 TIMP2 蛋白質去除,則注射臍帶血的老鼠,就不再有記憶力進步的表現。而且,如果在年輕老鼠體內阻斷 TIMP2,年輕老鼠也會出現記憶力衰退的老化現象。

Wyss-Coray 博士對「年輕」血液能夠抗老化的潛力,一直是充滿熱忱也信心勃勃。但,科學界裡,對這假說的質疑聲浪也一直存在。首先,在年輕老鼠與年老老鼠異體共生的實驗裡,兩隻老鼠不單單是共享了血液循環系統,許多體內代謝系統也可能在異體共生時,讓年輕老鼠的系統器官做著兩隻老鼠的活。再者,是不是也有可能是年老老鼠的血液內「促老」物質,在異體共生時被稀釋掉了呢?相關的研究連帶延伸出許多未解謎題,而許多實驗室也在兢兢業業找著答案。

那,Wyss-Coray博士在第十屆阿茲海默症臨床試驗年會上發表的臨床試驗結果如何呢?在他們規模小小的臨床研究裡,最終結果發現年輕人的血液對延緩阿茲海默症病人的病程,沒有顯著幫助。但病人沒有出現明顯的嚴重副作用,讓他們對療程設計有了信心,而在看護與照護人員的問卷調查裡,年輕人的血液似乎對阿茲海默症患者日復一日的日常起居功能,有些進步。至少,Wyss-Coray 博士在抗老化的研究路上,依然是熱情滿滿。

 

原始資料:Wyss-Coray 博士實驗室在年會上的論文摘要:Sha S, et al. The Plasma for Alzhemer sympton Amelioration (PLASMA) Study. 10th Clinical Trials on Alzheimer’s Disease Conference, Boston, MA, USA, Nov 2017. Abstract # LBP34.
Wyss-Coray 博士主導的臨床試驗(# NCT02256306):
The PLasma for Alzheimer SymptoM Amelioration (PLASMA) Study (PLASMA): https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02256306

 

參考資料:

  1. Kaiser J. Blood from young people does little to reverse Alzheimer’s in first test. Science. Nov 1, 2017.
  2. Hall SS. Young blood. Science. 2014 Sep 12;345(6202):1234-7. doi: 10.1126/science.345.6202.1234. PMID: 25214587
  3. Brun CE, Rudnicki MA. GDF11 and the Mythical Fountain of Youth. Cell Metab. 2015 Jul 7;22(1):54-6. doi: 10.1016/j.cmet.2015.05.009. Epub 2015 May 20.
  4. Walker RG, et al. Biochemistry and Biology of GDF11 and Myostatin: Similarities, Differences, and Questions for Future Investigation. Circ Res. 2016 Apr 1;118(7):1125-41; discussion 1142. doi: 10.1161/CIRCRESAHA.116.308391
  5. Wyss-Coray T. Ageing, neurodegeneration and brain rejuvenation. Nature. 2016 Nov 10;539(7628):180-186. doi: 10.1038/nature20411.
  6. Kaiser J. BIOMEDICINE. Antiaging trial using young blood stirs concerns. Science. 2016 Aug 5;353(6299):527-8. doi: 10.1126/science.353.6299.527. PMID: 27493159
  7. Kaiser J. Regenerative medicine. 'Rejuvenating' protein doubted. Science. 2015 May 22;348(6237):849. doi: 10.1126/science.348.6237.849. PMID: 25999487

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作者:駱宛琳 美國聖路易華盛頓大學(Washington University in St. Louis)免疫學博士,從事T細胞發育與活化相關的訊息傳導研究。

 

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