鼻塞嗎?可能是見「甜」眼開的細菌在搗蛋!

■你知道嗎?除了舌頭上味覺細胞上有味覺感受受器,上呼吸道上有一種特別的細胞,也備有甜味跟苦味的味覺感受受器呢!這種上呼吸道上的細胞對酸甜苦辣沒有興趣,但卻用苦味的味覺感受受器讓入侵的細菌備嘗「苦頭」!但,道高一尺魔高一丈,細菌也能用甜味味覺感受器加以反擊。這是怎麼一回事呢?

撰文|駱宛琳

鼻腔跟鼻竇是防禦病毒、細菌入侵呼吸道的最前線,當這最前線的免疫反應崩盤時,很可能會導致惱人的慢性鼻竇炎。慢性鼻竇炎不是個會讓人感到陌生的醫療名詞,而這也的確反應在罹病人口上。在美國有超過百分之十的人為此所擾,一年相關的醫療花費高達八十億美元。而台灣因為氣候濕熱,慢性鼻竇炎患者更估計高達一成五到兩成。如果是細菌感染而導致的鼻竇炎,目前多半靠給予抗生素來治療。美國境內的統計數據顯示,約每五張抗生素處方箋裡,就有一張是拿來治療鼻竇炎。這麼多數據所勾勒出來的慢性鼻竇炎樣貌實在嚇人。尤其,現在什麼抗生素都不怕的超級細菌讓人驚恐,每一張抗生素的處方箋都應該用在刀口上,更讓醫療研究界想要好好研擬除了抗生素之外,能夠拿來對付慢性鼻竇炎的絕招。

而最近,科學家將腦筋動到了苦味、跟甜味的味覺感受器上。

上呼吸道感染,和苦味與甜味的味覺感受器之間的關聯,乍聽下八竿子也打不著,但實際上卻是唇齒相依的關係。舌頭上的味覺細胞表現味覺感受受器是天經地義,但其實味蕾卻不是唯一有味覺感受受器這個秘密武器的細胞。像是腸道、胰臟、大腦,甚至骨頭與脂肪組織,都可以找到甜味味覺感受器的蹤跡。而在上呼吸道上,有一種「單一型化學感受細胞」(solitary chemosensory cells,常被叫做 SCC 細胞),同時具有甜味與苦味這兩種味覺感受受器。

呼吸道專職呼吸,SCC 細胞為什麼要特地表現甜味跟苦味味覺感受器呢?科學家發現,甜味跟苦味這兩種味覺感受器,在 SCC 細胞上不單單只是放著好看的花瓶,而是 SCC 細胞用來抵抗細菌感染的獨門絕技。

最先引起科學家興趣的是苦味味覺感受器。如果苦味味覺感受器被刺激、活化,會分泌抗微生物胜肽(antimicrobial peptides)。胜肽一般泛指小片段的胺基酸序列,而抗微生物胜肽「職」如其名,在人體通常是 30 個左右的胺基酸所組成,可以藉由破壞微生物細胞膜表面通透性,而達到毀「膜」滅菌的目的,是一種從植物、果蠅、魚類等上至會飛的,下至會游的生物都擁有的抗菌法寶。

而上呼吸道 SCC 細胞所表現的苦味味覺感受器,在偵測到植物衍生的有毒物質(例如生物鹼),或是細菌之間分泌用來彼此溝通的化學物質時,會被活化。一旦苦味味覺感受器被啟動,就會使 SCC 細胞與周圍的表皮細胞分泌抗微生物胜肽。

那甜味味覺感受器是不是也有類似的功能呢?有趣的是,甜味味覺感受器沒有西施效顰般,利用與苦味味覺感受器一樣的策略;相反地,甜味味覺感受器一旦啟動,會抑制苦味味覺感受器的訊息傳導迴路,讓抗微生物胜肽的合成被抑制掉。SCC 細胞內同時表現甜味與苦味味覺感受器;於是,甜味味覺感受器和苦味味覺感受器之間的抗衡,微妙調節著上呼吸道區域的先天免疫反應。

SCC 細胞上的甜味味覺感受器依然是被葡萄糖、蔗糖所活化,而且糖的濃度會影響到甜味味覺感受器能「抗衡」苦味味覺感受器的能力有多少。但這糖打從哪裡來哩?有一派科學家認為,因為葡萄糖可以通過表皮細胞間隙滲透到呼吸道表面黏液層裡。在健康狀態下,呼吸道表面黏液層裡的葡萄糖濃度只有血液裡的十分之一或更少,但這已經足夠活化 SCC 細胞上的甜味味覺感受器。但當外來微生菌入侵上呼吸道,而使呼吸道菌叢平衡被破壞後,大量繁殖的細菌就會消耗掉呼吸道表層黏液裡的葡萄糖,而使得本來抑制苦味味覺感受器的主力、甜味味覺感受器不再被活化。於是,抗微生物胜肽相關的訊息傳導就像是煞車板被拿掉一樣,能被啟動。有研究認為,在糖尿病、慢性鼻竇炎,與囊腫性纖維化的病人身上,因為呼吸道表皮層黏液裡的葡萄糖濃度高出正常健康情況下許多倍,可能因此使得甜味味覺感受器一直處在被活化的狀態,而使抗微生物胜肽的調控被打亂,造成許多相關病理特徵。

但這是唯一的可能嗎?位於美國賓州大學的 Noam Cohen 博士實驗室,最近在 Science Signaling 上,提出了另一個可能的假說。Cohen 實驗室的研究顯示,微生菌叢可以巧妙的讓甜味味覺感受器投誠而囊括為己用。

Cohen 實驗室發現,有些細菌會分泌右旋胺基酸,而有些種類的右旋胺基酸能夠活化甜味味覺感受器,像是右旋的異白胺酸(D-Ile)、右旋白胺酸(D-Leu)、與右旋苯丙胺酸(D-Phe)。這些右旋胺基酸能夠刺激 SCC 上的甜味味覺感受器活化,而使得同居一細胞的苦味味覺感受器訊息傳遞被抑制,細菌就不用擔心被抗微生物胜肽攻擊了。

大部分的生物都利用左旋胺基酸來建構細胞與用以能量代謝,但細菌可以製造一系列的右旋胺基酸,也有能力讓左旋與右旋胺基酸在鏡像異構物之間變來變去。因此,對於上呼吸道上的 SCC 細胞來說,能夠辨識只有細菌有能力製造與利用的右旋胺基酸,就像是裝了細菌感應器,和先天免疫系統裡的另一大軍:類鐸受器(toll-like receptors)一樣,可以藉由辨識細菌或病毒特有的組成特徵,來防禦外來病原菌入侵。但,類鐸受器啟動後可以活化先天免疫反應,甜味味覺感受器活化之後,卻是抑制抗微生物胜肽的免疫反應,有種胳臂往外彎的感覺。目前,還不清楚這樣內建的機轉對人類來說,是不是有尚待釐清的「好處」。例如,是不是有助於維持人類共生的健康菌叢在鼻腔裡安生立命?只是,也恰巧被「扮豬吃老虎」的細菌所利用,而被反將一軍。又或者是,細菌單純在歷代演化裡,發展出這樣一套策略來制衡苦味味覺感受器所誘發的先天抗菌免疫反應呢。

但,即便如此,許多科學家已經盯上苦味與甜味味覺感受器,認為如果把研究火力集中於此,

可以發展治療慢性鼻竇炎的新策略。針對上呼吸道 SSC 細胞的苦味味覺感受器來治療細菌性鼻竇炎的臨床試驗研究,正如火如荼地在進行中。而根據 Cohen 實驗室的最新研究,甜味味覺感受器也是一個很好的治療靶點。更好的是,甜味味覺感受器的拮抗劑已經廣被使用在日常生活裡。例如在果醬裡,也常加入甜味味覺感受器的拮抗劑,好讓果醬裡的甜味不太搶戲,遮蓋掉水果的味道。因此,如果要發展以甜味味覺感受器為主的細菌性鼻竇炎治療策略,倒是已經有了很好的起跑點呢!未來,能不能有除了抗生素以外的對抗鼻竇炎藥物選擇,是讓人十分期待的。

 

原始論文:Lee RJ, Hariri BM, McMahon DB, Chen B, Doghramji L, Adappa ND, Palmer JN, Kennedy DW, Jiang P, Margolskee RF, Cohen NA. Bacterial d-amino acids suppress sinonasal innate immunity through sweet taste receptors in solitary chemosensory cells. Sci Signal. 2017 Sep 5;10(495). pii: eaam7703. doi: 10.1126/scisignal.aam7703. PMID: 28874606

參考資料:

  1. Hariri BM, Cohen NA. New insights into upper airway innate immunity. Am J Rhinol Allergy. 2016 Sep;30(5):319-23. doi: 10.2500/ajra.2016.30.4360. Review.
  2. Lee RJ, Cohen NA. Taste receptors in innate immunity. Cell Mol Life Sci. 2015 Jan;72(2):217-36. doi: 10.1007/s00018-014-1736-7. Epub 2014 Oct 17. Review
  3. Carey RM, Lee RJ, Cohen NA. Taste Receptors in Upper Airway Immunity. Adv Otorhinolaryngol. 2016;79:91-102. doi: 10.1159/000445137. Epub 2016 Jul 28. Review.
  4. Schwartz JS, Tajudeen BA, Cohen NA. Medical management of chronic rhinosinusitis - a review of traditional and novel medical therapies. Expert Opin Investig Drugs. 2017 Oct;26(10):1123-1130. doi: 10.1080/13543784.2017.1371699. Epub 2017 Sep 5. Review.

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作者:駱宛琳 美國聖路易華盛頓大學(Washington University in St. Louis)免疫學博士,從事T細胞發育與活化相關的訊息傳導研究。

 

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