鴉片類止痛劑的好與壞：該怎樣把好蘋果留下來？
■說到鴉片類止痛劑，大家一定會想到鼎鼎大名的嗎啡。這類止痛劑像是專趕疼痛的鍾馗大將軍一樣，止痛效果可以說是「藥到痛除」。但所謂「藥」無完美，相關的副作用有時候也讓研究人員抓破頭、相當苦惱。倒底有沒有一個好方法，可以讓鴉片類止痛劑搖身一變，脫胎換骨成只有優點的好藥呢？
撰文｜駱宛琳
疼痛可能是最惱人、也最讓人分神的事了。一般的疼痛常足以讓人心神不寧又如坐針氈，可想而知對慢性疼痛（chronic-pain）所擾的病人而言，是否有好的藥物能夠有效舒緩、控制疼痛，是攸關病人生活品質因子之一。單以美國來說，光是針對2014年的慢性疼痛的藥物市場，據估計就有超過美金一千三百億！這還只是2014年的數據，若說慢性疼痛藥物市場會如吹氣球般年復一年的擴大增長，應該也不太讓人意外。
講到慢性疼痛，藥物的選擇似乎卻一點都不像它的市場需求一般擴增急速，反倒有種一直在原地踏步的錯覺。鴉片類止痛藥（opioids）一直都是對抗中、重度疼痛的王牌投手，箇中翹楚像是嗎啡。但鴉片類止痛藥的副作用，卻也如芒刺在背一般，讓人皺眉。舉凡鴉片類止痛藥的三大罪狀，不外乎對止痛藥的耐藥性（analgesic tolerance）、讓病患出現成癮依賴性（physical dependence），或是反而讓病患對痛覺刺激變得更為敏感（opioid-induced hyperalgesia）。
當對藥物產生耐藥性之後，長期使用的病患就會需要愈來愈高劑量的藥物，才能達到止痛作用。但麻煩的是，不是每一種跟鴉片類止痛藥相關的副作用，對耐受性的「養成」，都像對止痛效果的耐受性一樣快。因此，當對止痛效果的耐受性，已經在病患臨床病狀出現的時候，其他會威脅生命的副作用耐受性，卻可能還是慢如龜爬，使得病患在增加止痛藥劑量時，卻也同時被暴露在較高的生命危險底下。而且，對止痛藥出現依賴時，就算沒有立即生命危險，卻也讓病患在停藥之後，因為戒斷症狀而感到很不舒服，更不用提這也是讓病患出現藥物成癮的潛在黑手。
在藥物研發上不乏躍躍欲試的實驗室，希望能將鴉片類止痛藥的「壞蘋果」副作用從一籠好蘋果裡俐落地挑出來，然後爽快地丟掉。在不影響這類藥物的止痛效果下，避免誘發那些難纏的副作用。
鴉片類止痛藥這王牌投手，真的能夠在大家引頸企盼下脫胎換骨嗎？
鴉片類止痛藥身為王牌投手的秘密，在於它可以結合上「µ型」的鴉片類受體（µ opioid receptor）。而在大腦內調節疼痛訊息的區塊，可以發現大量µ型鴉片類受體的蹤跡。而且，不單是接收疼痛訊息的大腦區域，其他像是主管疼痛所引起的情緒反應、與大腦內跟酬賞有關的區塊，也都表現著這類µ型鴉片類受體。這也解釋了為什麼鴉片類止痛藥除了可以止痛，還容易產生欣快感而讓人成癮。
鴉片類止痛藥的副作用，一般覺得就是µ型鴉片類受體訊息傳導路徑被活化所直接造成的。以前研究認為，鴉片類止痛藥所導致的耐受性跟依賴性，應該還是跟大腦比較有關，這兩種反應所牽涉到的生理機轉都極其複雜。再說，研究神經解剖學的研究發現，鴉片類止痛劑會活化脊髓內微小神經膠細胞，而這似乎跟依賴性副作用的出現脫不了干係。
但在今年二月的 Nature Medicine期刊上，美國加州史丹佛大學Gregory Scherrer教授實驗室則為鴉片類止痛劑的耐受性與依賴性，提出了很不一樣的觀點與看法。如果他們的研究在之後的追蹤研究裡依然能夠站穩腳步，則可以提供一個可行的辦法，讓我們把嗎啡類止痛藥物作用裡的「壞蘋果」特別挑出來。
Scherrer實驗室發現，像嗎啡這種鴉片類止痛藥，止痛效果、和諸如耐受性等副作用，似乎是由中樞神經系統、與周邊神經系統，兩種不同系統階級所分別主導。他們利用基因剔除技術，發現嗎啡所結合上的µ型鴉片類受體，是位在周邊神經上，還是中樞神經系統內，是決定到底是壞蘋果掉下來，還是好蘋果掉下來的主要關鍵。
這怎麼說呢？Scherrer實驗室的研究結果顯示，當嗎啡結合上的µ型鴉片類受體，是位在隸屬於周邊神經系統、負責將訊息刺激傳入脊髓中樞神經系統的初級傳入神經纖維上時，就是會導致「壞蘋果」產出的罪魁禍首。當小鼠的周邊痛覺接收神經上，不再表現µ型鴉片類受體時，研究人員所投藥的嗎啡還是能發揮止痛效果，但小鼠卻不會再出現耐受性等副作用的相關症狀了。可見止痛效果與耐受性副作用，似乎是大腦中樞與周邊傳導神經，兩個天水一方、井水不犯河水各自主導的事。
更有趣的是，在給正常小鼠投藥嗎啡時，如果也同時給予只能作用在周邊神經、進不了脊髓中樞神經的鴉片受體拮抗劑，也能夠在不影響疼痛抑制的藥效下，阻斷鴉片類止痛劑的耐受性。這也更有力地提供了支持Scherrer論點假說的證據。
至於之後相關研究的發展如何，倒是很讓人期待！
原始論文：Corder G, Tawfik VL, Wang D, Sypek EI, Low SA, Dickinson JR, Sotoudeh C, Clark JD, Barres BA, Bohlen CJ, Scherrer G. Loss of μ opioid receptor signaling in nociceptors, but not microglia, abrogates morphine tolerance without disrupting analgesia. Nat Med. 2017 Feb;23(2):164-173. doi: 10.1038/nm.4262.
參考資料：
- Puig S, Gutstein HB. Opioids: keeping the good, eliminating the bad. Nat Med. 2017 Mar;23(3):272-273. doi: 10.1038/nm.4277. Epub 2017 Jan 30.
- Arnold C. Alternative analgesics: New drugs for pain seek to improve on ketamine's benefits. Nat Med. 2017 Jan 6;23(1):8-10. doi: 10.1038/nm0117-8.
- Volkow, N.D. & McLellan, A.T. Opioid abuse in chronic pain–misconceptions and mitigation strategies. N. Engl. J. Med. 374, 1253–1263 (2016).
- Chu, L.F., Angst, M.S. & Clark, D. Opioid-induced hyperalgesia in humans: molecular mechanisms and clinical considerations. Clin. J. Pain 24, 479–496 (2008).
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作者：駱宛琳 美國聖路易華盛頓大學（Washington University in St. Louis）免疫學博士，從事T細胞發育與活化相關的訊息傳導研究。
