睡美人也做夢嗎？關於睡眠調控的基因祕密

■你平均一天要睡多久呢？有些人只需要幾小時的睡眠，隔天又可以生龍活虎，有些人則是像睡美人一樣，睡愈多愈好。除此之外，你都記得你每天晚上做過的夢嗎？睡美人一次睡這麼久，那她醒來的時候，還記得她之前做過的夢嗎？

撰文｜駱宛琳

人生一輩子裡有三分之一的時間都在睡覺。雖說「一覺解千愁」，但一直到二十世紀前，睡覺普遍被看作是個毫無生產力、完全被動的生理現象；似乎只是把我們接收外界刺激的感官通道開關關掉，讓身體與腦袋都能夠得到完整的休息。但現在，隨著相關研究對睡眠領域的日益重視，瞭解得愈深入，愈是發現好好睡覺的重要性就像規律運動一樣。睡眠不足不僅會讓腦袋運轉速度慢如龜速，長期睡眠不足更是會造成許多健康上危害，像是心血管疾病、肥胖。

綜觀動物界，從蚊蟲到脊椎動物，睡眠是極普遍的生理行為。但有趣的是，如果把焦點放在我們耳熟能知的睡眠兩階段：快速動眼期睡眠（rapid eye movement sleep，簡寫為 REMS）與非快速動眼期睡眠（non-rapid eye movement sleep，簡寫為NREMS），會發現只有哺乳類動物、鳥類，與今年剛被證實的爬蟲類（澳洲獅鬃蜥）有這兩階段睡眠特徵。 REMS，也就是快速動眼期睡眠，通常跟我們能做栩栩如生的夢有關，而 NREMS，也就是非快速動眼期睡眠，則和深度睡眠有關。

快速動眼時期睡眠 REMS，與非快速動眼時期睡眠 NREMS 的神經傳導迴路大相逕庭，當調控失常時，也各自會造成不同的睡眠障礙。但可惜的是，雖然我們對掌控「清醒」的神經迴路所知甚詳，卻還是不清楚 REMS、NREMS 的神經學機轉。研究這個問題的困難點在於，「負責讓人睡著」的神經元和「讓人清醒」的神經元，通常哥倆好般錯落在差不多的大腦區塊。更棘手的是，以數量來說，「負責睡著」的神經元完全寡不敵眾，比「讓人清醒」的神經元少很多。因此，如果想要專一地研究「負責睡著」的神經元，就像是玩在一堆 C 裡面尋找字母 O 的遊戲一樣，難免困難重重。

如果想要研究這個問題，該如何下手呢？

透過腦波圖與肌電圖，REMS 與 NREMS 兩階段睡眠都有各自獨特的特徵，也因此能和「清醒」的狀態分開。這讓研究人員可以利用「正向遺傳學」的實驗方法來切入核心。

什麼是正向遺傳學呢？致突變劑可以誘發基因產生點突變。這些突變像天女散花一樣，隨機分布在基因體內各處，對被誘發突變的基因，產生不同程度的影響。如果，有興趣的「突變種」特徵可以具體地被描述，藉著觀察後代的表現型，就可以指認出是不是有符合實驗目標的突變種出現。之後，可以再利用基因定序技術，來確定有幸接到天女散的花而突變的基因，是何方神聖。

但，正向遺傳學的概念直白，實際操作起來卻像是玩大樂透一樣。以研究「負責引人睡覺」的基因為例，要能夠精確、大規模，又長時間的記錄實驗小鼠睡眠時的腦波圖與肌電圖，實在是個想來就汗流浹背的浩大工程。但，日本筑波大學統合睡眠醫學研究所在最近的《自然》期刊上，勇敢向這個大工程挑戰。柳沢正史和船戶弘正實驗室，記錄了連續兩個晚上，超過八千隻帶有基因突變老鼠睡覺時的腦波圖與肌電圖。

他們發現有一組基因突變老鼠「Sleepy」，像是睡美人般的一天要睡15小時，比一般老鼠平均多睡3.5小時。這群愛睡的 Sleepy 老鼠，清醒的時候活動力和行為都正常，也對咖啡因等提神物質有反應，顯示管控清醒的神經迴路並沒有受到影響。但當睡美人老鼠一睡著，就會進入更深的 NREMS 非快速動眼時期，也就是深度睡眠。而且當他們睡眠時間被剝奪的時候，也是以更深層的 NREMS 睡眠來作為補償。有趣的是，這群老鼠生理時鐘和一般老鼠並沒有不同，顯示生理時鐘的調控，和睡眠的機制，並不像以前所以為的那樣難兄難弟不可區分。

經過基因定序，發現睡美人Sleepy老鼠帶有突變的「Sik3」基因，會讓表達的蛋白質 SIK3 少了一段序列。SIK3 屬於蛋白質活化酶，體細胞和大腦各區細胞（不單是睡眠調控區域）都可以偵測到它的蹤跡。有趣的是，如果在果蠅或線蟲身上引誘一模一樣的Sik3突變，或是利用基因轉殖技術，更專一性的將該突變引進老鼠基因體中時，也都可以觀察到同樣的愛睡現象，更確定了 Sik3 可以調節 NREMS 睡眠。

而用同樣的方法，研究人員也發現了另一組不做夢的老鼠「Dreamless」，帶有 Nalcn 的基因突變，使得 REMS 快速動眼睡眠時間只有一般老鼠的44%。

所以，愛睡的睡美人在睡醒後，會記得她所做過的夢嗎？如果，她也帶有 Sik3 突變基因，那她所花的時間，可都在比較不做夢（也想不起來）的深度睡眠 NREMS 階段裡呢！

原始論文：Funato H, et al. Forward-genetics analysis of sleep in randomly mutagenized mice. Nature. 2016 Nov 2;539(7629):378-383. doi: 10.1038/nature20142.

參考資料：

1. Dijk DJ, Winsky-Sommerer R. Neuroscience: Sleepy and dreamless mutant mice. Nature. 2016 Nov 2;539(7629):364-365. doi: 10.1038/nature20471.
2. Vitaterna MH. Mutagenesis and mapping of a mouse gene, Clock, essential for circadian behavior. Science. 1994 Apr 29;264(5159):719-25.
3. Franken P1, Dijk DJ. Circadian clock genes and sleep homeostasis. Eur J Neurosci. 2009 May;29(9):1820-9. doi: 10.1111/j.1460-9568.2009.06723.x. Epub 2009 Apr 28.
4. Krueger JM, et al. Sleep function: Toward elucidating an enigma. Sleep Med Rev. 2016 Aug;28:46-54. doi: 10.1016/j.smrv.2015.08.005. Epub 2015 Aug 28.
5. Billiard M. Idiopathic hypersomnia. Sleep Med Rev. 2016 Oct;29:23-33. doi: 10.1016/j.smrv.2015.08.007. Epub 2015 Sep 3.

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作者：駱宛琳　美國聖路易華盛頓大學（Washington University in St. Louis）免疫學博士，從事T細胞發育與活化相關的訊息傳導研究。