【探索16-6】血管的生成：多細胞生物體內高速公路的構築過程

講師｜臺大生科系教授 李心予
撰文｜楊于葳

●人體內的高速公路

本場演講關鍵字詞，分別是血管生成（Angiogenesis）、內皮細胞（Endothelial cell）、癌症（Cancer）、癌細胞轉移（Metastasis）和促血管生成以及抑制血管生成之因子（Anti-and pro-angiogenic factor）。透過實際的例子、有趣的介紹以及親身經驗，讓我們在演講的過程中對血管生成的機制有更多的認識。

●血管生成（Angiogenesis）

血管生成有兩種，分別是 Angiogenesis 以及 Vasculogenesis。血管結構健全如同樹枝的樣貌，再衍生出小枝幹的過程稱為 Angiogenesis。而 Vasculogenesis 則是血管母細胞聚合形成血管的過程，如同樹枝從無到有的樣貌。此演講中的血管生成主要是聚焦在前者的部分。

血管的生成一般發生在胚胎發育的過程中，往往需要大量的養分以及代謝，新生之血管生成才足以供應快速發育之胚胎正常之生長所需；在傷口癒合的時候也會需要血管的生成，因為新生之組織需要大量的營養成分以及修補物質，免疫系統的成員亦在此過程中扮演重要的角色，而新生之血管所運送至受傷的組織內；當腫瘤形成時會分泌刺激血管新生之物質，以刺激宿主產生新生血管是一個重要且必須的過程，最後形成惡性腫瘤。

●內皮細胞（Endothelial cell）

不管是動脈、靜脈或者是微血管，人體內所有的血管最內層都是由一層內皮細胞所覆蓋，血管內所有的物質通透都需要仰仗內皮細胞。人體內約有10的13次方個內皮細胞，總重量約為一公斤，屬於排名前幾大的器官。

我們可以利用內皮細胞進行血管生成的相關研究。研究中內皮細胞的三大主要來源，分別是人類的臍帶、牛的大動脈及老鼠的動脈，取得內皮細胞以後，我們可以將內皮細胞培養在基質中，適當的給予刺激，如果受到刺激的話，內皮細胞會形成管狀結構，進而藉由觀察內皮細胞的反應得到實驗數據及結論。

舉例來說，大部分的免疫反應都是因為血球細胞在組織受到影響時，血球內的白血球會穿出內皮細胞的障礙跑到組織內，把外來物給消滅，我們可以利用免疫細胞的此項機制來做研究。培養單層內皮細胞給予各種不同的處理，經過刺激後觀察上方移行到內皮細胞層下方的免疫細胞或白血球有無變化。

我們如何測定內皮細胞有無被刺激呢？最簡單的方法就是「直接數細胞」，我們將待側物質放入細胞中，觀察有處理過的與沒有處理過的細胞數目有無增減。第二個是「標定DNA」，細胞有一定含量的 DNA，而細胞數量與 DNA 含量成正比，因此我們可藉由測定細胞裡面的 DNA 含量得知細胞是否被刺激。第三種常見的方法則是「測量細胞代謝能力」，當細胞越來越多時，產生的代謝產物也會隨之增加，因此量測細胞的代謝物就可得知內皮細胞有無被刺激。

●癌症（Cancer）

良性腫瘤與與惡性腫瘤最大的差異，在於腫瘤有無穿過基底膜。人體內所有的染色體都是成雙成對的，當一組的致癌基因中只要有一個產生突變，就有機會變成癌細胞。 DNA 複製的過程常會產生 DNA 突變，假如染色體沒有複製完全就分裂開來，會使染色體表現異常。為避免異常發生，細胞裡的腫瘤抑制基因會檢查染色體是否有複製完全，讓細胞不要癌化。腫瘤抑制基因如同人體內的保衛兵，也因為人體內的染色體是成雙成對的，所以當一個衛兵（腫瘤抑制基因）陣亡時，還有一個衛兵（腫瘤抑制基因）可以繼續站崗，直到兩個衛兵（腫瘤抑制基因）都倒下時才會形成腫瘤。

●癌細胞轉移（Metastasis）

癌細胞產生血管後，藉由血管進入體內各個不同組織區域稱為癌症轉移。人體內細胞大小的上限是受到擴散作用的限制，因為細胞需要依賴擴散作用進行交換物質，擴散作用又與表面積成正比，所以當細胞過大或過粗時表面積反而會變小，這也是為什麼哺乳類的細胞的大小皆維持在10-100μm。所以當細胞變大時表面積會愈來越小，細胞無法進行物質交換，理論上腫瘤不應該存在，英國外科醫師 Judah Folkman 也曾對這個問題感到疑惑，透過以下的實驗才得知腫瘤是如何突破限制的。

首先，Judah Folkman 將腫瘤組織切碎後放入培養基中給予無限的養分，無論如何，Judah Folkman 用培養基培養出的腫瘤組織都不會超過 1mm，於是他又將腫瘤組織放入到沒有血管的老鼠角膜中生長，發現腫瘤依然沒有長大，接著再把腫瘤組織放入富有血管組織的老鼠虹膜中，僅僅12天的時間，腫瘤生長大到威脅老鼠的生命，同樣的將腫瘤置於實驗動物皮下，腫瘤也會產生血管快速增長。

藉由這幾個實驗得知，腫瘤細胞為了突破表面積的限制，會讓宿主的血管生長進腫瘤細胞內得以不間斷的生長。因此產生腫瘤一定需要血管的生成，如果我們能夠找到抑制血管生成的機制，就可以有效地控制癌症的生成，對於人類的醫學發展來說是一大福祉。

●抑制血管生成之因子（Anti-and pro-angiogenic factor）

血管生成同時受到刺激及抑制物質的調控，可經由實驗測試過程得知待側物質與血管生成是否有直接的關係。經過長期的研究，已經有許多物質被發現具有刺激血管生成的能力，其中最重要與癌症細胞生成有關的分子即是 VEGF（Vascular endothelial group factor），亦有多種物質被發現具有抑制血管生成的能力。

癌細胞會產生內皮細胞生長因子 EGF 刺激血管生成，當生長因子跑到血管旁邊時，會與內皮細胞上的接受器結合活化，被活化的內皮細胞會釋放出可切除周圍基質的水解酵素，讓血管有增長的空間，經過分裂及移行作用後產生血管。在這些過程中，只要能夠有效抑制其中一個地方，即可設計出阻斷血管生成的藥物。

VEGF 抗體是最早通過美國食品藥物檢驗局之驗證的抗血管生成藥物，對於腫瘤的抑制不再只是空談，而是可以有實際的作為，就讓我們盡情去探索吧！

--
本文整理自：105/11/19 由李心予教授在臺大思亮館國際會議廳所主講之「血管的生成：多細胞生物體內高速公路的構築過程」演講內容。