【醫學進展】抗病毒藥新進展

■2015年剛開始,新發現的抗生素無疑是鎂光燈的焦點,但抗病毒藥的新藥開發也沒有讓抗生素藥專美於前,有許多振奮人心的好消息呢!

日本流感藥錠Favipiravir。圖片來源:歐新社)
日本流感藥錠Favipiravir。圖片來源:歐新社)

撰文|駱宛琳

因感染流感病毒感冒聽起來很家常便飯,健康的人感染流感之後,可能身體不適個幾天就能痊癒。但是流感病毒所引起的併發重症卻不可小覷;尤其是在幼兒、老年人與免疫不全的患者身上,都可能因為嚴重病發症而導致死亡。流感病毒在人類史上曾有四次大流行,分別為1918年的H1N1病毒、1957年的H2N2病毒、1968的H3N2病毒,與2009重現的H1N1病毒。但經過這麼長的時間,流感病毒還是十分難纏。流感病毒之所以如此令人頭痛,主要是因為流感病毒本身的複製週期極短。從感染宿主細胞,進行複製繁殖,到再度釋放出大量病毒顆粒,只需要六個小時。加上流感病毒屬於RNA病毒,利用RNA聚合酶進行複製;複製的過程裡面因缺乏校正機制而錯誤百出,導致RNA病毒的突變率極高。突變快速的流感病毒於是像個千面人般,容易逃脫免疫系統的追殺,或是對抗病毒藥產生抗藥性。目前臨床上的抗流感病毒藥物並不多,對現有抗病毒藥產生抗藥性的流感病毒也已經出現,開發新的抗病毒藥也成了當務之急。

目前臨床上常使用的抗病毒藥主要可以分為兩類。第一類藥物攻擊病毒的M2離子通道蛋白,第二種則以病毒表面的神經胺酸酶為抑制目標。而不論是阻斷病毒進入複製程序,或者是使病毒無法從受感染的細胞中釋出,這兩類抗病毒藥的作用機制都是以病毒特有的蛋白質為藥物攻擊的標靶。但病毒快速突變的特性使其有著演化上的優勢,臨床上出現的變異種病毒已經可以巧妙閃過這些藥物的攻擊。苦惱於此,日本理研河岡義裕教授的團隊有了新的研發策略:他們決定從被感染的宿主細胞下手!

流行感冒病毒在感染宿主細胞之後,占地為王的成為土霸主,但病毒的複製過程極端仰賴宿主細胞裡現成資源的支援。病毒本身沒有能力在細胞外進行繁殖,必須透過宿主細胞來完成複製與組裝。相較於病毒而言,被感染的宿主細胞不容易發生基因突變,因此如果我們能讓宿主細胞裡某些對病毒複製至關重要的蛋白質無法被病毒利用,卻又不會妨礙到宿主細胞的存活,的確是個對抗病毒的好方法!

河岡義裕教授團隊選用人類腎臟胚胎上皮細胞株(HEK293細胞)做為研究中的宿主細胞,並用真正具有臨床意義的A型流感H1N1病毒株A/WSN/33來找出病毒複製過程中扮演關鍵角色的宿主蛋白質。在第一階段的篩選中,他們在HEK293細胞裡分別表現幾個病毒的重要蛋白質,然後利用免疫沈澱分析法來研究這些病毒蛋白質會和哪些宿主蛋白質有交互作用,最後發現快一千三百個宿主蛋白質有可能被流感病毒所挾持。他們接著利用小干擾核醣核酸(siRNA)來抑制個別基因的表現,建立資料庫做為第二階段篩選的平台。在HEK293細胞的資料庫裡,每個可能被病毒挾持利用的宿主蛋白質的基因表現都分別被逐一抑制,就可以篩選出在缺少哪個候選蛋白質的時候,流感病毒的繁殖數量會被明顯抑制,卻又不太會影響到HEK293細胞本身的存活率。後來篩選出91個宿主蛋白質,分別在病毒複製的各個階段都扮演舉足輕重的角色。舉凡病毒基因的複製、病毒蛋白質的製造、與最後病毒的組裝,都需要這些宿主細胞蛋白質努力做工。

接著他們做了件很聰明的事。他們利用現有的藥物資料庫,看有沒有藥物可以讓這些被病毒綁架的宿主蛋白質失去功能,而達到抑制病毒複製的抗病毒效果。而不失所望地,在實驗篩選之後,他們也真找到了兩個以前從沒想過會具有抗病毒效果的藥物!一個抑制GBF1,另一個則抑制JAK1,都可以有效阻礙病毒的複製。

雖然這兩個候選藥物都還需要更多的研究,來確定他們是不是有朝一日能成為抗流感藥的新選擇,但另外一個抗病毒藥「Favipiravir」的好消息可就離臨床應用要更近些了!Favipiravir也是由日本研究團隊所開發的新抗病毒藥,對許多RNA病毒都有很好的抑制效果,對A型與B型流感病毒的臨床試驗也剛完成,之前也因為對伊波拉病毒有抑制效果而聲名大噪。

Favipiravir的作用機制很有趣,它藉由提高病毒複製的突變率而讓病毒大軍兵敗如山倒。乍聽之下或許覺得突兀,因為病毒之所以難對付,泰半肇因於它們的高突變率;那為何提高病毒複製突變率的藥物反而成為壓箱寶的殺手鐧呢?這是因為突變本身是個兩面刃,它可以增加病毒基因的百變多樣性,但病毒卻也得冒著突變不成功就會失去功能的風險,而RNA病毒的突變率剛剛好在那個好好壞壞巧妙平衡的臨界點。所以當外界藥物促使突變率升高的時候,病毒不但無法有效率的複製繁殖還是俱有殺傷力的病毒,反而因為過高的突變率而全軍覆沒。

參考資料:
1. Watanabe T, el al. Influenza virus-host interactome screen as a platform for antiviral drug development.Cell Host Microbe. 2014 Dec 10;16(6):795-805. doi: 10.1016/j.chom.2014.11.002. Epub 2014 Nov 20.
2. Arias A, el al. Favipiravir elicits antiviral mutagenesis during virus replication in vivo.2014 Elife. 2014 Oct 21;3:e03679. doi: 10.7554/eLife.03679.
3. Lee SM, Yen HL. Targeting the host or the virus: current and novel concepts for antiviral approaches against influenza virus infection.Antiviral Res. 2012 Dec;96(3):391-404. doi: 10.1016/j.antiviral.2012.09.013. Epub 2012 Sep 26. Review.

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作者:駱宛琳 美國聖路易華盛頓大學(Washington University in St. Louis)免疫學博士,從事T細胞發育與活化相關的訊息傳導研究。

 

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