【2021諾貝爾生醫獎】為什麼會「熱熱的、痛痛的」？人如何感應外在環境刺激？

每個人都曾有在夜半被一陣尿意給「叫」醒的經驗吧！雖然不是什麼愉快的經驗（尤其是在寒冷的冬夜），但卻讓我們免於尿床的尷尬。在碰觸到裝著熱湯、熱茶的容器時，那突然襲來的痛感不只會讓我們迅速縮回手，還會讓我們免於被燙傷並記住下次要更小心！而在我們昏昏欲睡時，只要塗上含有薄荷成分的精油，那清涼的感覺，會讓我們精神為之一振。所有的這些，都與感溫、感觸接受器有關，也拿下今（2021）年諾貝爾生醫獎。來看看為什麼我們能感應到熱、冷、觸？

撰文／葉綠舒

在台灣時間2021年十月四日下午五點四十五分，瑞典皇家科學會正式宣佈：2021年的諾貝爾生理或醫學獎頒給現任加州大學舊金山分校（University of California, San Francisco）教授的朱里雅斯（David Julius）與現任加州斯克里普斯研究所（The Scripps Research Institute）的帕塔普蒂安（Ardem Patapoutian），因為他們在感熱、感冷與感觸受器上的研究貢獻，兩人將平分1000萬瑞典克朗（約新台幣3184萬元）的獎金。

這些受器的研究為何重要？我們在上面已經稍微提過了。但大家有所不知的是，感觸受器（由帕塔普蒂安發現）還負責內臟感覺。感觸受器 piezo2（piez(o)-源自希臘文 piezein，意為「壓」）發生缺失的人，因為感覺不到自己的手腳的位置，常常到了五歲還不太會走。他們的症狀類似於某些慢性疼痛的病人，而且到目前沒有什麼方法可以有效治療。

人們在中世紀的時候就知道，皮膚上有對熱、冷、觸敏感的區域，顯示這些感覺是由不同的神經負責感應。到了1990年代末期，朱里雅斯認為他可以利用辣椒素（capsaicin，一種生物鹼，僅辣椒屬的植物能製造）來找出人類的痛覺接受器。（當時人們認為辣是一種痛感）於是朱里雅斯的研究團隊選用了齧齒類的背根神經節細胞（含有對辣椒素有反應的神經本體）來建構一個互補DNA資料庫（cDNA library），並將這個資料庫一一轉入到對辣椒素沒有反應的細胞株裡。

最後他們找到了一個基因，稱為 TRPV1。TRPV1 為膜蛋白，具有六個跨膜結構域（transmembrane domains）。當它被活化時，鈣離子會流入細胞。後續的研究發現，TRPV1 不止是對「有害的熱」（超過攝氏四十度）會有反應，讓我們產生痛覺，也對「無害的溫暖」有反應（可感應到攝氏一度的溫差）。這個研究開啟了感熱受器的研究領域，讓其他對這個領域有興趣的科學家以此為起點，發現了同樣能感應「有害的熱」的受器 TRPM3，以及對肉桂、大蒜會產生反應的 TRPA1 與感應溫暖的 TRPM2 等受器。

另外，朱里雅斯與帕塔普蒂安的研究團隊們也利用薄荷醇（menthol，為一種小分子具揮發性的萜烯類，盛產於薄荷屬的植物）為工具發現了感冷受器 TRPM8。TRPM8 在攝氏 28 度以下就會發揮功能，可感應小至攝氏 0.5 度的溫差。這個發現也同時告訴我們，我們在塗薄荷油時感應到的一陣涼意，其實是薄荷醇與 TRPM8 結合所產生的效果。

在差不多的時間點，帕塔普蒂安與他的研究團隊對碰觸開始發生興趣。他們用了一種完全不同的研究方法：他們建立了一個對碰觸敏感的細胞株，在受到碰觸時會產生電流。然後，研究團隊把所有能找到的候選基因給一一剔除，並一一測試剔除後是否該細胞株就不會對碰觸有反應。

研究團隊一個基因、一個基因地測試。由於每次從基因剔除到測試需要花三天，可以想像這整個過程真的是非常累人的！最後在第七十二次測試（也就是說，他們花了一年多的時間）終於找到了一個基因：piezo1。

找到這個基因以後，接著還要將這個基因放進對碰觸不敏感的細胞株裡，看它是否會讓細胞株開始對碰觸敏感。結果是肯定的，這也讓研究團隊歡欣鼓舞。以胺基酸序列的相似性搜尋又找到了piezo2，但後續的實驗發現，piezo2 比 piezo1 更重要。缺少 piezo2 的小鼠與人，都出現身體動作不協調的現象；四肢擺放的位置也不正常，顯示了 piezo2 不只是影響到碰觸，還影響了「本體感覺」（proprioception）。

雖然這些感覺都是我們習以為常的感覺，但它們對我們的生存卻非常重要。也就是因為這樣，在發現後不到二十五年，兩位科學家就得到諾貝爾獎的殊榮。

參考文獻：

Tanya Lewis. 2021 Medicine Nobel Prize Winner Explains the Importance of Sensing Touch. Scientific American.

The Nobel Prize in Physiology or Medicine 2021 - Advanced information.