【2021諾貝爾生醫獎】為什麼會「熱熱的、痛痛的」?人如何感應外在環境刺激?

每個人都曾有在夜半被一陣尿意給「叫」醒的經驗吧!雖然不是什麼愉快的經驗(尤其是在寒冷的冬夜),但卻讓我們免於尿床的尷尬。在碰觸到裝著熱湯、熱茶的容器時,那突然襲來的痛感不只會讓我們迅速縮回手,還會讓我們免於被燙傷並記住下次要更小心!而在我們昏昏欲睡時,只要塗上含有薄荷成分的精油,那清涼的感覺,會讓我們精神為之一振。所有的這些,都與感溫、感觸接受器有關,也拿下今(2021)年諾貝爾生醫獎。來看看為什麼我們能感應到熱、冷、觸?

撰文/葉綠舒

在台灣時間2021年十月四日下午五點四十五分,瑞典皇家科學會正式宣佈:2021年的諾貝爾生理或醫學獎頒給現任加州大學舊金山分校(University of California, San Francisco)教授的朱里雅斯(David Julius)與現任加州斯克里普斯研究所(The Scripps Research Institute)的帕塔普蒂安(Ardem Patapoutian),因為他們在感熱、感冷與感觸受器上的研究貢獻,兩人將平分1000萬瑞典克朗(約新台幣3184萬元)的獎金。

這些受器的研究為何重要?我們在上面已經稍微提過了。但大家有所不知的是,感觸受器(由帕塔普蒂安發現)還負責內臟感覺。感觸受器 piezo2(piez(o)-源自希臘文 piezein,意為「壓」)發生缺失的人,因為感覺不到自己的手腳的位置,常常到了五歲還不太會走。他們的症狀類似於某些慢性疼痛的病人,而且到目前沒有什麼方法可以有效治療。

人們在中世紀的時候就知道,皮膚上有對熱、冷、觸敏感的區域,顯示這些感覺是由不同的神經負責感應。到了1990年代末期,朱里雅斯認為他可以利用辣椒素(capsaicin,一種生物鹼,僅辣椒屬的植物能製造)來找出人類的痛覺接受器。(當時人們認為辣是一種痛感)於是朱里雅斯的研究團隊選用了齧齒類的背根神經節細胞(含有對辣椒素有反應的神經本體)來建構一個互補DNA資料庫(cDNA library),並將這個資料庫一一轉入到對辣椒素沒有反應的細胞株裡。

最後他們找到了一個基因,稱為 TRPV1。TRPV1 為膜蛋白,具有六個跨膜結構域(transmembrane domains)。當它被活化時,鈣離子會流入細胞。後續的研究發現,TRPV1 不止是對「有害的熱」(超過攝氏四十度)會有反應,讓我們產生痛覺,也對「無害的溫暖」有反應(可感應到攝氏一度的溫差)。這個研究開啟了感熱受器的研究領域,讓其他對這個領域有興趣的科學家以此為起點,發現了同樣能感應「有害的熱」的受器 TRPM3,以及對肉桂、大蒜會產生反應的 TRPA1 與感應溫暖的 TRPM2 等受器。

另外,朱里雅斯與帕塔普蒂安的研究團隊們也利用薄荷醇(menthol,為一種小分子具揮發性的萜烯類,盛產於薄荷屬的植物)為工具發現了感冷受器 TRPM8。TRPM8 在攝氏 28 度以下就會發揮功能,可感應小至攝氏 0.5 度的溫差。這個發現也同時告訴我們,我們在塗薄荷油時感應到的一陣涼意,其實是薄荷醇與 TRPM8 結合所產生的效果。

在差不多的時間點,帕塔普蒂安與他的研究團隊對碰觸開始發生興趣。他們用了一種完全不同的研究方法:他們建立了一個對碰觸敏感的細胞株,在受到碰觸時會產生電流。然後,研究團隊把所有能找到的候選基因給一一剔除,並一一測試剔除後是否該細胞株就不會對碰觸有反應。

研究團隊一個基因、一個基因地測試。由於每次從基因剔除到測試需要花三天,可以想像這整個過程真的是非常累人的!最後在第七十二次測試(也就是說,他們花了一年多的時間)終於找到了一個基因:piezo1。

找到這個基因以後,接著還要將這個基因放進對碰觸不敏感的細胞株裡,看它是否會讓細胞株開始對碰觸敏感。結果是肯定的,這也讓研究團隊歡欣鼓舞。以胺基酸序列的相似性搜尋又找到了piezo2,但後續的實驗發現,piezo2 比 piezo1 更重要。缺少 piezo2 的小鼠與人,都出現身體動作不協調的現象;四肢擺放的位置也不正常,顯示了 piezo2 不只是影響到碰觸,還影響了「本體感覺」(proprioception)。

雖然這些感覺都是我們習以為常的感覺,但它們對我們的生存卻非常重要。也就是因為這樣,在發現後不到二十五年,兩位科學家就得到諾貝爾獎的殊榮。

 

參考文獻:

Tanya Lewis. 2021 Medicine Nobel Prize Winner Explains the Importance of Sensing Touch. Scientific American.

The Nobel Prize in Physiology or Medicine 2021 - Advanced information.

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