莫奈拉韋(Molnupiravir)：COVID-19 治療及預防的新希望？

隨著各國醫療體系因COVID-19大流行逐漸無法負荷，為防止嚴重急性呼吸道症候群冠狀病毒 2 (SARS-CoV-2) 的持續傳播及COVID-19惡化為嚴重疾病，開發易於分發及可對抗病毒變異種的口服藥物刻不容緩。我們在本文將引領讀者認識抗COVID-19的新型口服藥物莫奈拉韋（Molnupiravir），並探索其研發試驗現況及應用潛力。

撰文｜陳淵銓

●莫奈拉韋（Molnupiravir）的認識

Molnupiravir是一種合成的核苷酸衍生物 N⁴-羥基胞苷（N⁴-hydroxycytidine）的前驅藥（prodrug），屬於實驗性抗病毒藥物，可口服使用，作用原理是在病毒RNA複製過程中將自身嵌入病毒的RNA，導致複製錯誤，使病毒累積複製變異，藉由超過耐受閥值（threshold）的複製變異來破壞病毒，原本開發用於治療流行性感冒，但後來也發現其對多種RNA病毒具有廣譜的抗病毒活性。

美國政府在2021年6月和默沙東（MSD）製藥公司達成一份抗COVID-19口服藥物Molnupiravir採購協議，宣布只要該藥物取得美國食品藥物管理局（FDA）緊急使用授權（EUA），將購買其療程。目前MSD正在全球進行Molnupiravir口服抗病毒藥物第三期臨床試驗，其中亞洲選擇在日本、菲律賓和台灣進行。在這場對抗COVID-19藥物開發的競爭中，台灣搶得先機，參與了臨床試驗，也取得優先採購治療COVID-19口服藥物的機會，為下階段新冠肺炎疫情轉為流感化展開超前部署。

●COVID-19口服抗病毒藥物的重要性

我們想要有效控制COVID-19，在醫藥的開發上有兩個重點，一是疫苗、另一則是藥物。目前已有多款疫苗成功上市，許多國家都在施打以預防感染；至於治療藥物，則以核苷類似物病毒複製抑制劑（如瑞德西韋Remdesivir）及單株抗體（如Casirivimab + Imdevimab與Bamlanivimab + Etesevimab兩種組合）最有效。然而，前者口服效果並不理想且療效有爭議，例如：美國FDA在2020年10月正式批准瑞德西韋可用在12歲以上住院病患，是美國第一個獲得許可的新冠肺炎用藥，但世界衛生組織（WHO）卻在2020年11月宣布不建議住院患者使用；後者供應量不足、價格高昂且劑型為針劑，需要專業醫護人員施行注射。如果要使得COVID-19像流行性感冒一樣，不致嚴重衝擊身體健康、經濟活動及日常生活，除了讓一般民眾有疫苗可以施打外，也要讓確診者有藥物可以使用，使其病情控制在輕、中度，所以開發一種普及化及投予簡易的藥物便顯得十分重要，就像口服抗流感藥物－克流感（Tamiflu^®, Oseltamivir）一樣。

為什麼Molnupiravir會讓全球醫藥界充滿期待呢？答案是因為Molnupiravir主要用於治療輕度和中度的COVID-19的早期確診病患，為一款口服抗病毒藥物，而且根據最近針對COVID-19患者臨床試驗的結果顯示，Molnupiravir可顯著減少SAR-CoV-2病毒量（viral load）。疫苗雖然是對抗疫情的核心武器，但抗病毒藥物可預防輕、中度患者惡化成重症和提供住院病患重要的補給品。研究人員正在測試口服途徑的抗病毒藥物，以提供COVID-19患者居家治療的選擇，使輕、中度患者無須住院亦能取得高品質治療，更可協助減輕醫療體系之負擔，釋放資源給情況最緊急的重症患者。

●Molnupiravir的相關研究

在2020年，美國研究人員在細胞培養及動物實驗中，證明核糖核苷類似物β-D-N⁴-羥基胞苷（β-D-N⁴-hydroxycytidine, EIDD-1931）對SARS-CoV-2、MERS-CoV、SARS-CoV及引起人畜共通疾病的冠狀病毒具有廣譜抗病毒活性，對具瑞德西韋抗性的冠狀病毒變異種具有增強效力。在感染 SARS-CoV或MERS-CoV的小鼠中，使用一種口服生物可利用的β-D-N⁴-羥基胞苷-5'-異丙酯（β-D-N⁴-hydroxycytidine-5′-isopropyl ester, EIDD-2801）前驅藥進行預防性和治療性給藥，發現改善了小鼠的肺功能，並降低了病毒效價（titer）和延緩體重的減輕。研究結果顯示EIDD-2801具有對抗多種冠狀病毒的效力，口服的生物利用度（bioavailability）更突顯了其對抗 SARS-CoV-2和其他人畜共通冠狀病毒的潛在效用。

SARS-CoV-2變異種的出現加劇了COVID-19的大流行，目前可用的單株抗體和疫苗似乎無法對其中一些變異種產生顯著效力。因為Molnupiravir作用於SARS-CoV-2的保守蛋白，故不太可能受到SARS-CoV-2出現突變的影響，應該仍對新出現的變異種有效。在2021年，比利時研究人員探討目前處於第二期臨床試驗中的Molnupiravir在倉鼠中的療效，他們發現在感染了SARS-CoV-2武漢菌株B.1.1.7或B.1.351變異種的倉鼠體內，Molnupiravir仍可有效的對抗每個變異種的感染，證明其具有對抗當前和未來新興SARS-CoV-2變異種的潛力。

在 2021年，美國研究人員在第二期臨床試驗評估Molnupiravir治療 COVID-19 的安全性、耐受性和抗病毒功效。他們發現在202名接受治療的參與者中，在第3天，接受 800 mg molnupiravir與接受安慰劑的參與者相較，病毒分離量顯著降低(1.9% vs 16.7%)。在第 5 天，接受Molnupiravir 的參與者已無法分離出任何病毒，而接受安慰劑的參與者則為11.1%。與安慰劑相比，服用Molnupiravir的參與者展現出病毒RNA清除的時間縮短及總體清除率更高的效果。此外， Molnupiravir通常耐受性良好，不良事件發生數量與安慰劑相似。研究結果顯示，Molnupiravir是第一種口服、直接作用的抗病毒藥物，在減少鼻咽部SARS-CoV-2病毒量和病毒RNA方面表現出高效力，並具有良好的安全性和耐受性。

參考資料

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