致癌微生物的認識及致癌作用機轉

癌症已連續多年躍居我國十大死因的第二位,時常聽到許多達官顯要罹患癌症的消息,著實令人談癌色變。自然界中可能導致癌症的因子很多,微生物亦為其中之一,而且佔有一定的比例,所以研究致癌微生物的特性及作用機轉,對於癌症的治療及預防確實有其必要性。在本文,我們將介紹數種主要的致癌微生物(細菌、病毒及寄生蟲)及其引發的癌症或腫瘤,並探索它們可能的致癌作用機轉。

圖片來源: Pixabay

撰文|陳淵銓

●致癌微生物的認識

癌症不會傳染,但人類卻可能因為感染某些微生物,而增加罹癌機率。雖然微生物可能是導致某些癌症的必要成因,但不是充分條件,並非所有受到感染的人都會罹癌,而且形成癌症通常需時甚久。人體的免疫系統通常能清除或抑制這些致癌微生物,並獲得相關的免疫力,只有少數人會因持續性的感染而發展成癌症。全世界約有12~15%的癌症與微生物(如細菌、病毒或寄生蟲等)感染有關(表1),雖然微生物感染會增加罹癌的風險,但並非絕對會致癌,癌症的發生還會受到其他危險因子的影響,如不良飲食習慣、抽菸、飲酒、檳榔、肥胖、游離輻射線、環境汙染及缺乏運動等。

表1.與腫瘤產生相關的微生物

 

微生物的致癌機轉

微生物的致癌作用機轉十分複雜且方式很多,主要是藉由改變宿主細胞的生長方式或細胞核內遺傳物質的表現而導致癌症,例如:癌病毒(oncogenic virus, oncovirus)可使自身的基因與宿主細胞的DNA結合,而改變人體的基因表現方式,增加罹癌的風險;胃幽門螺旋桿菌會損害胃黏膜層,長期感染後會提高罹患胃癌的可能性。然而,有些微生物的致癌作用機轉仍不清楚。茲舉下列數種微生物為例,說明如下:

1.人類乳突病毒(HPV):HPV的DNA嵌入宿主細胞的染色體後,E2蛋白的功能消失,而E6與E7蛋白大量表現。E6與E7蛋白質可分別和人類抑癌基因產物—P53及RB蛋白質結合,使其喪失功能,造成細胞生長失控,逐漸演變成侵襲性癌症。最常見的致癌型是HPV 16型和HPV 18型,雖然感染HPV的女性中,僅有1~5%會變成惡性腫瘤,但只要感染了致癌型的HPV,便屬於高危險群,特別是持續感染同一型HPV的人很可能發展成子宮頸上皮內贅瘤(Cervical intraepithelial neoplasia, CIN)。已有CIN的人,若再感染致癌型的HPV,發展成子宮頸癌的風險特別高。在侵襲性子宮頸癌患者的子宮頸分泌物檢體中,約80~90%可偵測到HPV DNA的存在。子宮頸在癌化過程中,一般會從輕度病變(CIN1)進展到中度病變(CIN2)及高度病變(CIN3),再變成子宮頸癌,但未必所有的子宮頸癌都一定從CIN1開始,可在「CIN1-CIN2-CIN3-侵襲癌」中的任何一點切入。

2.B肝炎病毒(HBV)與C肝炎病毒(HCV):HBV DNA嵌入肝細胞的DNA中,造成肝細胞的基因重組,造成致癌基因(oncogene)活化或抑癌基因(p53)移位而失去活性,而造成肝細胞生長失去控制而變成癌細胞。然而,HCV致癌機轉與HBV並不相同,它不會嵌入人類染色體中,而可能是藉由引起慢性肝炎和肝硬化所造成,HCV感染後,估計約70%患者會發生慢性肝炎,20年後約有20%病人變成肝硬化,估計約6~33.5%的肝硬化患者會在20年內會發生肝癌。

3.第一型人類嗜T淋巴球病毒(HTLV-I):HTLV-I感染輔助性T細胞(Helper T cell, CD4+ T cell)後,會將受感染細胞的免疫表型改變為調節性T細胞(Regulatory T cell, Tregs),分泌抗發炎的介白素-10(Interleukin-10, IL-10)抑制宿主的免疫反應,並促進受到HTLV-1感染的T細胞​​的增殖,病毒的bZIP蛋白因子在訊息傳導的失調上扮演核心作用,並引發異常分化的T細胞產生。另一理論則認為是病毒的RNA經逆轉錄酶(reverse transcriptase)作用後形成病毒DNA,並嵌入宿主細胞染色體形成前病毒(provirus),在病毒tax基因作用下,輔助性T細胞 IL-2 及其受體的基因開始異常表現,使受HTLV-I感染的細胞大量增殖,帶有病毒的宿主細胞可因HTLV-I之DNA整合部位的多樣性,轉化成不同的細胞而大量進行複製,並在持續增殖過程中,某一類型的細胞DNA發生突變而變成白血病細胞。

4.胃幽門螺旋桿菌( pylori):H. pylori感染胃部後首先會造成胃炎,若持續感染則會導致慢性胃炎,進而破壞胃表層細胞,並加速胃表層細胞增生來取代被破壞的細胞,長期如此,胃腺體會逐漸消失或被小腸型的上皮細胞(指原本正常的胃黏膜細胞因慢性發炎而受損,結果一部分轉變成類似「小腸細胞外形」的上皮細胞)所取代,導致萎縮性胃炎及胃黏膜腸上皮化生(Gastric intestinal metaplasia)(簡稱小腸化生),而此二者均被認為是癌症之前驅病灶,可能進而發展成胃腺癌。

 

參考資料:

  1. Warowicka A, Nawrot R, Broniarczyk J, Węglewska M, Goździcka-Józefiak A. Oncogenic viruses and cancer. PostepyBiochem. 2021 Jan 5;66(4):336-355. doi: 10.18388/pb.2020_360. Print 2020 Dec 31.
  2. Higuchi Y, Yasunaga JI, Mitagami Y, Tsukamoto H, Nakashima K, Ohshima K, Matsuoka M. HTLV-1 induces T cell malignancy and inflammation by viral antisense factor-mediated modulation of the cytokine signaling. Proc Natl Acad Sci USA. 2020 Jun 16;117(24):13740-13749. doi: 10.1073/pnas.1922884117. Epub 2020 May 29.
  3. Stolz ML, McCormick C. The bZIPproteins of oncogenic viruses. Viruses. 2020 Jul 14;12(7):757. doi: 10.3390/v12070757.
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