天然物研究的前世今生
撰文 / 魯嶽、朱忠瀚 國立臺灣大學化學系
傳說中神農氏藉由不斷的試吃，鑑定了大自然中許多種的動植物和礦物，並且詳細既載這些物質對於調養身體或治療疾病的效果。後人逐步統整這方面的知識後，累積成著名的中藥典籍《本草綱目》。
以上的例子是古代「藥物開發」最常見的一種模式，雖然確實能找到具有療效的物質，但對於它們是如何產生療效，卻難以在分子層級有詳盡的論述。舉例來說，我們知道喝茶可以提神，但是茶葉組成複雜，包含葉綠素、纖維素、蛋白質、各種微量礦物質等眾多成分，絕大多數都不具提神的功能；在仔細分離純化各個分子之後，科學家發現只有咖啡因具有提神的效果。咖啡因就是一種天然物(natural product)，雖然「咖啡因」和「茶葉」以及它們的作用不會因為時代而改變，但天然物的研究方法和切入點，確實因時代變遷而有所不同；本文專注於討論天然物在現代科學中扮演的角色。
●什麼是天然物？
自然科學研究中所謂的「天然物」，專指各種生物所製造的「次級代謝物」。次級代謝物又是什麼呢？
生物為了維持生存和繁衍後代，體內會進行諸多化學反應並產生各種代謝產物。這些代謝產物可以進一步分為初級代謝物(primary metabolite)和次級代謝物(secondary metabolite)。前者指的是直接參與生物的生長繁殖等至關重要的步驟的分子，好比攜帶遺傳訊息的核酸、催化細胞中各種化學反應的酵素（以蛋白質為主）、構成細胞膜的脂質等。次級代謝物—也就是天然物—則剛好相反，這些分子並不直接參與生存繁殖等步驟，在養分空間充足的狀況下，細胞沒有天然物一樣能存活，但天然物能讓他們活得更「精采」（圖一）。例如：有些天然物能幫助細胞汲取環境中的養分，有些能促成生物結盟互利共生，有些則用來毒殺競爭對手進而獨佔資源。天然物雖然沒有直接參與生長等過程，卻對於生命的貢獻卻不亞於初級代謝物。又由於天然物的結構和功能多樣化，科學家把它們視為大自然「分子多樣性」的呈現。
天然物源於大自然中的各個角落，植物的根莖葉和土壤中的微生物是天然物的兩大來源。現代科學研究通常始於天然物的分離和純化，得到純物質以後，再經以化學儀器鑑定其分子結構，以生物實驗確定其特殊活性。天然物的研究，不但為藥物開發提供了靈感，也持續帶給生物和化學的基礎研究帶來新的啟示，接下來我們將一一介紹。
●為什麼要研究天然物？
如前文所述，天然物因為其特殊的性質能帶給人類生活眾多助益，自古以來就是科學研究的熱門課題之一。我們可以從三種角度了解天然物帶給人類的正面影響：藥物開發的起始點，生物研究的分子工具，以及化學知識的擴展。
藥物開發
現代天然物研究和藥物開發息息相關，要講述這個故事，就不得不提到第一個天然物抗生素–青黴素–的發現。1928年，亞歷山大‧弗萊明(Alexander Fleming)在培養金黃色葡萄球的過程中，不小心讓青黴菌汙染了部分的樣品。他仔細觀察他的培養皿後發現，青黴菌菌落的周遭，竟然沒有金黃色葡萄球菌生長，這個區間往後的科學家稱之為「抑菌域(growth inhibition zone)」（圖二）；後續研究發現，青黴菌會分泌青黴素(penicillin)來殺死細菌。[1,2]
青黴素並不直接參與生長繁殖，但是可以藉由殺死金黃色葡萄球菌來擴張青黴菌的生存空間，間接幫助青黴菌的生存，這便是前文提到的次級代謝物的功用之一。青黴素的發現是抗生素研究的重大突破，人類很快地發現它也能抑制其他細菌的生長，進而把青黴素用於治療細菌感染。在這之前，人類幾乎沒有有效的方法對抗致病性微生物的威脅，青黴素也因此在第二次世界大戰和往後的日子挽救了無數的性命。現代藥物開發的歷史上，有無數這樣的例子，科學家將天然物的活性，施於對人類有益的應用。
生物研究的分子工具
天然物對於基礎生物學的研究也有很大的助益，它的活性一方面引領學者開拓新的研究領域，另一方面也使天然物得以成為功能專一的分子工具。延續以上的例子，科學家發現青黴素之後，接著研究它的作用機制，發現其抑菌原理是阻止細胞壁的合成，導致細菌死亡。這個過程中，人類對於細胞壁的組成、結構、和合成步驟的了解，不斷地加深加廣。對於細胞壁的合成有更深入的了解之後，我們又能開發更多新的抗生素以治療細菌感染，兩者相得益彰。
讓我們再舉另一個例子。細胞內有各種細胞骨架(cytoskeleton)以維持細胞的形狀，這些骨架同時也作為「軌道」來運輸各種胞器。微管(microtubule)便是細胞骨架系統中的一員，它由成千上萬個微管蛋白(tubulin)堆疊而成，其最重要的功能之一便是形成細胞分裂過程中的紡錘體(spindle apparatus)。藉由微管蛋白的分離和聚合，紡錘絲得以縮短和伸長，不斷在變動的微管會將複製後的染色體拉向細胞兩側以完成細胞分裂。紫杉醇(paclitaxel / taxol)是一種自太平洋紫杉中分離而得的天然物，它可以讓已經存在的微管更穩定，讓微管僵持在固定的長度，導致細胞無法順利分裂。[3]另一種天然物秋水仙素(colchicine)同樣也會阻止細胞分裂，但它的分子機制是相反的；秋水仙素與微管蛋白結合後，會讓微管蛋白的堆疊不穩定，導致微管逐漸縮短。[4]
紫杉醇可以穩定微管，秋水仙素則會破壞微管，科學家經常藉由這一對具有相反性質的天然物來控制微管的消長，研究微管與其他蛋白質的交互作用，或製造特殊的生物現象。紫杉醇和秋水仙素各自也都是市面上有販售的藥物，由此可知天然物不只具有藥效，其特殊的性質對從事基礎研究的生物學家也非常有用。（圖三）
化學知識的擴展
多數天然物擁有複雜的化學結構，而分析這樣特殊的結構也使得化學知識能夠進一步延伸。例如，橋頭雙鍵(bridgehead double bond)這樣的特殊結構，結構上的張力非常大，除非環的尺寸夠大否則被認為難以穩定存在，這是所謂的布萊特法則(Bredt’s rule)。[5]想不到化學家竟然在紫杉醇中看到這樣的橋頭雙鍵結構（橋頭雙鍵在圖三中以綠色圓點標示）！紫杉醇的特殊結構，也激起化學家的興趣，將這個分子當做挑戰，企圖以人工方式合成紫杉醇。為了做出不常見的複雜結構（例如橋頭雙鍵），化學家往往會開發新的合成方法，或是策劃比生物更簡潔的合成路徑。從一個小分子開始，經過多個步驟合成複雜的分子，這樣的研究被稱為全合成(total synthesis)，是有機化學重要的一支；以複雜的天然物結構為全合成的挑戰目標，亦是展示新合成方法或新路徑的最佳舞台。
●總結
天然物千變萬化的結構和性質，讓生物學家有研究不完的新課題和新工具，也讓化學家有許多的全合成的挑戰目標。天然物不論在基礎研究或藥物開發，都有舉足輕重的地位。天然物的研究，其實就是一個向大自然學習的過程；研究天然物的科學家，有許多研究方向，例如新發現方法的開發、合成方法或路徑的創新、分子結構的解析、生物活性的鑑定等。希望在往後的文章中，能有機會向讀者一一介紹。
參考文獻：
- Nathwani, D.; Wood, M. J. P A current review of their clinical pharmacology and therapeutic use. Drugs 1993, 45, 866-894.
- Fernandes, R.; Amador, P.; Prudêncio, C. β-Lactams: chemical structure, mode of action and mechanisms of resistance. Med. Microbiol. 2013, 24, 7-17.
- Kingston, D. G. I. Taxol, a molecule for all seasons. Commun. 2001, 867-880.
- Finkelstein Y. et al. Colchicine poisoning: the dark side of an ancient drug. Toxicol. 2010, 48, 407-414.
- Mak, J. Y. W.; Pouwer, R. H.; Williams, C. M. Natural products with anti-Bredt and bridgehead double bonds. Chem. Int. Ed. 2014, 53, 13664-13688.