肺癌的免疫療法

肺癌的治療現在仍是一個嚴峻的挑戰，以往免疫療法成效不佳，甚至加速患者病情惡化及減少存活期，但近已逐漸發展成一種有效的療法。免疫檢查點抑制劑可在臨床試驗中產生有效且持久的反應，最佳候選新抗原及生物標誌物的鑑定更可提高免疫治療的效力。研究免疫識別及消除癌細胞的步驟有助於了解先前免疫療法失敗的原因。在此肺癌復發率高、存活率低且傳統治療方式仍有很多副作用的時候，我們對肺癌免疫治療的前景應持審慎樂觀的態度。

撰文／陳淵銓

肺癌的傳統治療方式

肺癌的傳統療法相當多樣化，依不同的類型、分期、症狀及嚴重程度，採用不同的治療方式如下: (1)手術治療：以外科手術切除病灶，一般是早期肺癌病患之首選治療方式，方法可分為肺葉切除術、全肺切除術及楔形(或肺小節)切除術。(2)化學治療：使用特定藥物抑制癌細胞生長，使腫瘤縮小，甚至殺死癌細胞，但也可能會影響正常細胞。目前使用的化療藥物以傳統的鉑類為主，再搭配新藥進行治療。此療法常會由一線轉成二線，甚至三線，常見各種藥物組合化療交替出現。(3)放射線治療：透過高能量放射線治療肺癌病灶，對於所有細胞都有殺傷力，但癌細胞較易被殺死，而正常細胞對放射線的耐受性較強，有時與化學治療的搭配進行治療。(4)標靶治療：對抗特定基因，如表皮細胞生長因子受器 （epidermal growth factor receptor, EGFR) 及間質性淋巴瘤激酶（anaplastic lymphoma kinase, ALK) 基因突變的藥物，可以專一性抑制癌細胞增殖、轉移及產生抗藥性的能力，常用於先前已接受化學治療後，但仍局部惡化或轉移之肺癌患者。

免疫檢查點

免疫檢查點（immune checkpoint）是一種生物體內的調節機制，正常人藉由調控配體（ligand）及受體（receptor）的作用而使T細胞的免疫作用處於平衡的狀態，當T細胞被活化時會表現較多的免疫檢查點受體，如PD-1（programmed cell death protein 1）或CTLA4（cytotoxic T lymphocyte-associated antigen 4）。當這些受體與抑制性的配體結合時，T細胞的活性會受到抑制，以避免產生過強的免疫反應而傷害正常的細胞及健康的組織。癌細胞因發生許多種突變而具有許多新抗原（neoantigen），理論上這些新抗原應可被免疫系統辨認出來而激活T細胞來消滅癌細胞，但是癌細胞卻繼續存活且增殖，意味著癌細胞可躲過免疫系統的監視。最近的研究顯示，癌細胞可以利用免疫檢查點的機制來減弱T細胞的活性，例如肺癌細胞可以表現較多的PD-L1配體（programmed cell death protein ligand 1），藉由和PD-1受體結合以抑制T細胞的免疫作用。

肺癌的免疫治療

肺癌免疫治療使用單株抗體(monoclonal antibody)作為免疫檢查點抑制劑（checkpoint inhibitor）結合到腫瘤細胞的配體或免疫細胞的受體，減少腫瘤細胞對免疫細胞的抑制作用，重新喚醒免疫系統攻擊肺癌細胞來達到治療的效果，優點包括發生嚴重副作用機率(7-26.6%)較其他傳統治療(50%)為低、對有效的病人療效較持久及可和其他傳統治療方式合併治療，缺點主要是須檢測特定生物標記物（biomarker）方能鑑別病人是否適用、有引發自體免疫反應（autoimmune response）的可能性及仍需要更多的研究方能確認療效（因免疫治療尚在發展初期階段）。

在2015至2018年，黎巴嫩研究人員評估了抑制PD-1/PD-L1的單株抗體（Nivolumab和Pembrolizumab）在二線以上使用時的功效。他們將受過第一線標準化學治療後仍發展為非小細胞肺癌第四期，並曾在二線或以上接受過抑制PD-1藥物的110名患者納入試驗對象。發現在44名受過免疫組織化學測試的患者中，PD-L1表現高於50%，1-49% 和低於1% 的分別是17人(38.6%)、12人(27.3%) 和15人(34.1%)。使用可抑制PD-1/PD-L1的單株抗體作為第二、第三和第四線治療藥物患者分別佔74.7%、21.8%和3.5%，觀察腫瘤對治療的反應，發現43.4%的患者病情持續惡化(progressive disease)，31.3%病情穩定(stable disease)，22.2%有部分反應(partial response)，3.1%有完全反應(complete response)。觀察患者存活期，使用藥物於二線治療時，無惡化存活期（progression-free survival, PFS）中位數（median）為4個月，總體存活期（overall survival, OS）中位數為8.1個月；使用藥物於三線及以上時，PFS及OS中位數則分別是3.1及7.8個月，顯示免疫療法有潛力成為肺癌腫瘤學領域的工具，在臨床治療上有相當程度反應。

結論

免疫治療的發展為非小細胞肺癌晚期病人的治療提供了新的選擇，使肺癌的治療向精準醫療又邁進一步。免疫檢查點抑制劑（如抑制PD-1的單株抗體Nivolumab和Pembrolizumab；抑制 PD-L1的單株抗體Atezolizumab和Durvalumab）是目前唯一證實有效的免疫療法，單獨使用就比傳統化學治療展現更好的療效及較少的副作用。然而，目前核准上市且取得晚期非小細胞肺癌治療適應症許可的免疫檢查點抑制劑，在沒有經過生物標記物篩選病人體內，單獨治療的反應率大約僅有20%，如何提高病人對免疫治療的反應率，無論是發展生物標記物來篩選合適的病人或是合併兩種（或以上）不同方式來治療，目前都有臨床實驗正在進行中。免疫治療如同標靶治療一樣，會因腫瘤特性的不同而非每個人都適合，但經過檢測可找出最適合的治療方式，預期免疫治療將成為晚期非小細胞肺癌患者的最佳療法之一。

參考資料：

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