【關於 COVID-19 的這大半年】免疫系統？也不是省油的燈！
COVID-19 疫情持續至今，最被關注的課題之一，大概就是免疫系統對於 SARS-CoV-2 這歹「毒」，是不是有應對策略。這問題之所以如此關鍵，是因為之於此問題的答案會直接影響到我們針對 SARS-CoV-2 病毒的作戰計劃。也因為 SARS-CoV-2 是新型病毒，我們也就只能在疫情裡邊走邊看，邊看邊學，並且針對不斷挖掘出來的新資訊，一邊彈性地調整作戰策略。
那，我們一起來看看在這大半年裡，我們新發現了什麼 SARS-CoV-2 病毒的重要資訊吧。
撰文／駱宛琳
SARS-CoV-2 的疫情剛爆發的時候，因為敵情資訊的匱乏，全世界都矇著眼打仗。不過，大半年過去了，我們與 SARS-CoV-2 病毒的每一場交鋒對諜，也都讓我們更了解 SARS-CoV-2 一點，而這些新資訊，也都能夠讓我們在防疫之路上，走得更穩當。
關於 SARS-CoV-2 的謎團很多。但首要之務，是探究清楚我們是不是可以偎向免疫系統這顆大西瓜，來作為防毒大戰的必殺技。依傍著免疫系統這顆大西瓜有什麼好處呢？因為，我們就可以藉著研發疫苗，讓免疫系統站在我們這一邊，也就不會像目前一樣，只能被 SARS-CoV-2 病毒窮追著打，而可以發動個體的免疫系統，好好地還手禦敵。
如今半年過去了。半年雖短，卻也夠長到讓科學家對於 SARS-CoV-2 所激發的免疫反應，摸索出了大概的輪廓。最近一兩個月裡頭，不少的研究一一發表，我們也正好可以藉這個機會，好好檢視一番。
在我們深入探究各個研究的細節之前，可以把雷先爆在前頭。目前看來，我們可以期待結局是「Happy Ending」。 對於 SARS-CoV-2 病毒，免疫系統可沒有乾坐著發愣，而是隨即奮起追擊，採取了相對應的攻防。換言之，在 SARS-CoV-2 病毒跟前，免疫系統可不是省油的燈；免疫系統可是很努力認真地奮勇殺敵呢。
不過，即便我們知道免疫系統在對戰病毒的前線盡忠職守，對這問題的探究卻不只是單純地跑上去確認免疫系統有認真上班打卡。除了確認免疫系統有在站崗防守，更關鍵地是我們是不是能夠對個體與個體之間，針對 SARS-CoV-2 病毒所激發起來的免疫反應差異，有全盤了解。
這問題之所以關鍵，是因為早在疫情一開始之際，臨床前線的醫護人員就發現，在感染 SARS-CoV-2 之後，個體之間的臨床症狀差異極大。大部分的病人在感染之後，不需要入院照護就能夠靠各自的免疫反應，痊癒好轉。也有不容忽視的一群人，即便被 SARS-CoV-2 病毒感染，卻好像沒事一樣，或是症狀輕微到讓人無動於衷。不過，平均而論，有百分之五到百分之十的病人，病況會嚴重惡化。若放眼全球，時屆八月底的此刻，將近二千五百萬人被感染，已有超過八十四萬人因此死亡。
為什麼個體之間的症狀差異性這麼大？我們是不是可以在病人症狀惡化之前，藉由檢驗數據的分析，事先預測出病人後續的病況發展，篩檢出預後可能不佳的病人，對其及早採取相對應地醫療策略，好避免其病況真得惡化到最糟的情況呢？這些問題之迫切，研究人員與醫療前線都急著找到相關線索。也因此，對於免疫系統如何應對 SARS-CoV-2 病毒的入侵感染，能了解愈全盤詳細愈好。
我們先來看看免疫系統對於 SARS-CoV-2 病毒，擬定了怎樣的作戰策略吧。
英國倫敦 The Francis Crick Institute 與 Guy’s and St Thomas’ NHS Foundation Trust 研究機構，在 Adrian Hayday 博士與 Manu Shankar-Hari 主導下，希望能夠藉著免疫學研究與臨床前線的聯手合作，對 SARS-CoV-2 相關的免疫反應，好好檢視一番。
COVID-19 的症狀因人而異，而且個體之間差異很大，再加上族群、年紀、性別、還有個體原本的健康狀況都可能對病情發展有舉足輕重的影響。考量於此，研究團隊在研究設計上，決定把研究目標定在找出免疫系統的作戰「主軸」。這是什麼意思呢？
就像國軍作戰體系有陸、海、空三軍，各有專職能夠抵禦外敵來犯。免疫系統對於入侵的病原菌，也在長長久久的演化壓力下，針對各種來犯的病原菌，演化出專門的作戰方針。巧得是，免疫系統也有三軍體系，而且分門別類的名稱非常簡單好記，分別是第一型、第二型、與第三型免疫反應。
這三種免疫反應的分門別類雖然略顯粗糙，但在基礎研究上，大抵堪用。像在疫苗接種，或者是類似於敗血病（sepsis）這種免疫反應嚴重失調的疾患，即使百樣米養了百種人，也都還是可以在百種人裡，找到免疫反應的中心「主軸」樣態。
第一型免疫反應通常針對「感染細胞內的病原菌」。像是病毒，就是讓第一型免疫反應作戰警鈴大響的主要戰犯。在第一型免疫反應裡，首要作戰目標是把藏匿於細胞內的病原菌清除乾淨，端靠的是能夠執行細胞毒素免疫的生力軍，像是自然殺手細胞（natural killer cells；NK cells）、還有胞毒型 T 細胞（cytotoxic T cells）。除此之外，還有第一類先天性淋巴細胞（group 1 innate lymphocytes；ILC1）以及第一類輔助型 T 細胞（T helper 1 cells；Th1 cells）。這些第一型免疫反應的作戰主力有個共通點，都擅長使用丙型干擾素（interferon gamma），作戰總指揮官是歸 T-bet 這個轉錄因子所管轄。
至於第二型免疫反應，作戰總指揮官是個叫做 GATA-3 的轉錄因子。第二型免疫反應擅長對付蠕蟲（helminth）一類的入侵病原菌，秘密武器是介白素 IL-4、IL-5、與 IL-13 等，還有抗體 IgE，能夠驅動表皮細胞、肥胖細胞（mast cell）、嗜酸性球（eosinophil）與嗜鹼性球（basophil ），將入侵病原菌驅逐。
第三型免疫反應則是由 RORɣt 轉錄因子所指揮，此一作戰部靠著第三類先天性淋巴細胞（group 3 innate lymphocytes；ILC3）以及輔助型 T 細胞 17（T helper 17 cells；Th17 cells）的合力，藉著分泌介白素 IL-22 與 IL-17，將嗜中性球（neutrophil）納入抗敵的大旗下，以針對真菌、細胞外細菌為主。
這三型抗敵反應各有各自擅場，根據這個大規則，既然 SARS-CoV-2 是病毒，得靠著感染細胞而致病，宰殺躲在細胞內病毒的最好辦法，似乎以第一型免疫反應為最佳解。那，果真如此嗎？
我們先來看看英國這組研究團隊，所找到的免疫系統「作戰主軸」，長什麼樣。
研究團隊首先招募了 63 位收治於 Guy’s and St Thomas’ Hospital，確診為 COVID-19 的病人，另外加上 55 位健康受試者，以及 23 位先前被感染過、血清檢驗呈現陽性的健康人當作比較用的控制組，還有 10 位「不是」因為 SARS-CoV-2 而導致下呼吸道感染的住院病患。
研究團隊將分析目標放在血液檢體上，因為這不但是最容易取得的檢體，不論是在怎樣的醫療機構，幾乎都可以辦到。而且，血液檢體採樣還方便長時間追蹤，也能夠和目前其他病徵的臨床檢測接軌，免疫細胞更是常常得藉由血液幹道，循流各組織，因此提供了研究人員雖不全面、但足可堪用的「用管窺天」之機。
我尤其喜歡研究人員不僅僅涵蓋了健康人，還同時囊括了曾經感染過的血清檢驗陽性群眾，以及確診不是 SARS-CoV-2 感染，但症狀也嚴重到需要住院的病患。雖然群體數量不大，但這支「小管」，倒也佔到了一個好位置，能夠將 SARS-CoV-2 之所以難纏的秘密，好好審視清楚。
大抵來說，研究發現不論是先天免疫反應，還是後天免疫反應，在被 SARS-CoV-2 感染之後，都全軍動員起來。以後天免疫反應來說，兩大主力軍：B 細胞與 T 細胞大軍群裡，都可以找到針對 SARS-CoV-2 大戰過一番的作戰痕跡。
慶幸的是，在 COVID-19 病患身上，B 細胞不但活化，也好好地火力全開，傾盡全力製造抗體。抗體力價也隨著感染日程而一步步提高，而且可以找到以專攻 SARS-CoV-2 受器結合域（receptor-binding domain）的抗體。我們在之前的專欄裡，曾經討論過受器結合域是 SARS-CoV-2 能夠結合上細胞受器 ACE2，而感染宿主細胞的重要步驟。如今，免疫系統能夠針對 SARS-CoV-2 不可或缺的矜貴大將為攻擊靶點，就是漂亮的回擊。
不過，我們也曾經討論過，SARS-CoV-2 的狡詐，在於能夠把受器結合域好好保護起來，低調的藏在重重醣基化修飾底下。不過，從不乾坐的免疫系統，也對此有反擊策略。研究團隊在分析了 COVID-19 病人血液檢體之後，發現 T 細胞、自然殺手細胞、還有對於宰殺病毒感染細胞特別有一手的 d1+ gd T 細胞，都起而戰之。
臨床醫護人員很早就發現，COVID-19 病患常常伴隨有淋巴球減少的症狀，而在這起研究分析裡，也的確發現不單單是 B 細胞減少，T 細胞也同樣減少。除此之外，嗜鹼性球，還有漿細胞樣樹突細胞（plasmacytoid dendritic cell）的數量也都受到影響，而且病況越嚴重的病患身上，這兩種細胞的減少越是明顯。
另一個主要的作戰主軸，則是細胞激素（cytokine）。在 COVID-19 病患裡，介白素 IL-10 與 IL-6 的分泌，在感染過程裡都一直維持頗高。最讓人感興趣的是，是 IP-10 的上升了。在研究樣本裡，IP-10 的濃度和病人罹病嚴重程度，呈現高度相關。這是不是可以用做疾病病程的觀察指標，非常值得後續研究的跟進與分析比較。
而在美國 Yale University、法國 University de Paris 的研究團隊也沒有閒著。分別由 Akiko Iwasaki 博士還有 Benjamin Terrier 博士所主導的研究團隊，也在自家醫院裡，收集分析了 COVID-19 病人檢體。Akiko Iwasaki 博士所主導的研究發現，早期細胞激素的製造分泌量，和預後有著極大相關。
大部分預後良好的病人，都能夠發動有效的第一型免疫反應（專為對抗病毒）與第三型免疫反應（專為對抗真菌），包括了 IL-1、IFNa、IFNg 、與IL-17。不過，這些病人病情不至於惡化的關鍵在於，隨著病情逐漸好轉，細胞激素的分泌也能夠隨之緩解，病毒負荷量也能夠在免疫系統夾擊之下，有效地被清除而漸減。相較之下，病情嚴重惡化的病人檢體裡，這些細胞激素的製造分泌量一直都處在極高的狀態，而且，其他細胞激素 IL-21、IL-23、與 IL-33，也都瘋狂高漲。換言之，在病況嚴重惡化的病人身上，免疫系統好像亂槍打鳥似得，不但不受到控制，也可以發現有啟動第二型免疫反應的態勢。除此之外，Akiko Iwasaki 博士團隊也發現，如果病患體內能夠有效啟動和組織修復有關的訊息反應，病人預後狀況就會樂觀許多。
至於法國 Benjamin Terrier 博士的研究團隊，則發現嚴重的病患身上，干擾素 IFNa 與 IFNb 的分泌似乎嚴重受阻。而這兩種干擾素對於病毒負載量的管控，都極有貢獻。因此，當干擾素分泌不夠的時候，病人血液檢體裡的病毒量，也就一直居高不下了。
在疫情險峻裡，研究人員快馬加鞭地想讓針對 SARS-CoV-2 病毒感染而奮起的免疫系統反應，能夠好好地現出廬山真面目。知道免疫系統如何能夠針對 SARS-CoV-2 病毒入侵，而做出反應，能夠幫助我們了解該怎樣才能夠有效清除病毒。待解答的問題依然很多，好在，相關的研究成果也相繼發表。在接下來的篇章裡，我們再來好好討論免疫系統是不是真的能夠保護我們免於 SARS-CoV-2 的威脅吧！
原始研究：
以英國為本的研究：
Adam G Laing, et al. A dynamic COVID-19 immune signature includes associations with poor prognosis. Nat Med. 2020 Aug 17. doi: 10.1038/s41591-020-1038-6. Online ahead of print.
以美國為本的研究：
Lucas C, et al. Longitudinal analyses reveal immunological misfiring in severe COVID-19. Nature. 2020 Aug;584(7821):463-469. doi: 10.1038/s41586-020-2588-y. Epub 2020 Jul 27.
以法國為本的研究：
Hadjadj J, et al. Impaired type I interferon activity and inflammatory responses in severe COVID-19 patients. Science. 2020 Aug 7;369(6504):718-724. doi: 10.1126/science.abc6027. Epub 2020 Jul 13.