間質幹細胞療法為重症 COVID-19 的治療開啟一道曙光

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圖片來源: pixabay

間質幹細胞(MSC)具有顯著的抗發炎和免疫調節的能力,這是MSC在臨床試驗最重要的焦點,可於體外培養的特性顯示其應具有更廣泛的應用範圍,可用的醫療用途仍在持續開發中,目前已嘗試用來治療COVID-19。儘管MSC研究領域的不斷擴大和發展,已可在各種臨床環境試驗使用MSC進行細胞治療,但仍應謹慎評估病人的需要、治療利益及潛在風險,並觀察預後情況,而恩慈療法正可提供一個COVID-19重症患者的可能治療選擇。

撰文/陳淵銓

●間質幹細胞的認識

間質幹細胞(mesenchymal stem cell, multipotential stromal cell, mesenchymal stromal cell, mesenchymal progenitor cell, MSC)源於胎兒早期發育的中胚層,是有分化潛能的細胞群,屬於多功能幹細胞,具有高度自我增生及多重分化的能力,可分化為多種細胞,如神經、骨骼、脂肪、肌肉及內臟細胞等。MSC來源最多的是骨髓腔,其次是臍帶血、脂肪組織及關節液等,所含最重要的辨識抗原是主要組織相容性複合體I及II (major histocompatibility complex class I and II; MHC I, II)。MSC可抑制細胞毒性T細胞(cytotoxic T cell, Tc)的增生及調節CD4+、CD8+的活性,並提高調節性T細胞(regulatory T cell)的數量以降低免疫細胞的過度表現,亦間接抑制樹突細胞(dendritic cell, DC)使其減少分泌引起發炎反應的細胞激素(cytokine),且其抗原性比其他幹細胞小,較不易引起移植體對抗宿主疾病(graft versus host disease, GVHD)。此外,MSC可於體外培養並分化成其他細胞,在活體內能轉移到受傷的位置,釋放出多種蛋白質,調節免疫反應、減少發炎、促進傷口癒合及抑制細胞死亡,用於組織與器官的再生修復。

●開發MSC作為對抗 COVID-19的策略

MSC療法已被證明可作為急性呼吸窘迫症候群(acute respiratory distress syndrome, ARDS)患者安全有效的新型對抗SARS-CoV-2的策略。具有免疫調節、再生和抗發炎特性的MSC已被提出作為治療的方法,並已開始了治療COVID-19的臨床試驗,科學家已經應用了一系列不同的細胞來源、劑量、給藥策略和目標病患群體,初步發現MSC移植後,會大量在肺部積累,發揮的免疫調節作用可以保護肺泡上皮細胞、恢復肺微環境(pulmonary microenvironment)、預防肺纖維化及治愈肺功能障礙。然而,目前尚未正式批准MSC用於預防或治療COVID-19,臨床試驗仍在進行中。

在2020年,中國研究人員以靜脈注射的方式投與MSC到7名COVID-19患者以研究MSC移植是否具有療效。他們持續評估患者的臨床治療結果(clinical outcome)、發炎的變化、免疫功能水平和不良反應14天,觀察到MSC可以改善所有患者的臨床症狀,且未有任何不良反應。試驗數據顯示移植MSC後,周圍淋巴細胞增加,C反應蛋白(reactive protein)減少,而且原本因過度活化而分泌細胞激素的CXCR3 + CD4 + T細胞(輔助T細胞,Th cell)、CXCR3 + CD8 + T細胞(Tc cell)及CXCR3 +自然殺手(natural killer, NK)細胞在3到6天內消失,另外調節性DC的數量則急速增加。此外,與安慰劑組比較,MSC治療組的腫瘤壞死因子α(tumor necrosis factor α, TNF-α)水平降低且抗發炎的白血球介素-10(interleukin-10, IL-10)濃度升高。臨床試驗結果發現COVID-19患者的預後(prognosis)顯著改善,原因可能是MSC調節發炎反應及促進組織再生修復,可見MSC移植應該是安全有效的,特別是對重症患者。

在2020年,美國研究人員根據冠狀病毒SARS-CoV-2的病原性,敘述使用MSC治療COVID-19的臨床證據及採用恩慈療法(compassionate use 或 expanded access)的需要。他們發現正在研究中的臍帶間質幹細胞(umbilical cord mesenchymal stem cell, UC-MSC)在治療COVID-19時可以發揮作用。由於COVID-19的治療必須依賴患者自身的免疫系統,如果為了殺死病毒而過度刺激免疫系統,便會引發許多發炎因子產生,進而導致嚴重的細胞激素風暴(cytokine storm),可能會損害器官,並造成水腫、氣體交換功能障礙、ARDS、急性心臟傷害及二次感染(secondary infection)等,甚至導致病人死亡。根據使用UC-MSC治療COVID-19的結果顯示,已有有限證據證明UC-MSC能避免細胞激素風暴發生,故恩慈療法應可用於重症患者以降低發病率和死亡率。

●最可能的MSC治療選擇--恩慈療法

現階段MSC治療應用於對抗 COVID-19最有可能的選擇應是經過特別批准的恩慈療法,對於立即危及生命或嚴重疾病的患者而言,恩慈療法是獲得研究性醫療產品使用許可的最佳途徑,包括化學藥品,生物藥品或醫療器材。這些研發中的醫療產品尚未獲得核准,且尚未確認其特定用途的安全性及有效性,亦可能會引起不確定的副作用。然而,在機構審查委員會(institutional review board, IRB)的嚴格審查及監督,並在病患知情同意的條件下,可在沒有類似或符合需求的治療選擇時,申請使用這些醫療產品進行治療,但應符合特定的條件(表1)。

參考資料:

  1. Leng Z, Zhu R, Hou W, Feng Y, Yang Y, Han Q, Shan G, Meng F, Du D, Wang S, Fan J, Wang W, Deng L, Shi H, Li H, Hu Z, Zhang F, Gao J, Liu H, Li X, Zhao Y, Yin K, He X, Gao Z, Wang Y, Yang B, Jin R, Stambler I, Lim LW, Su H, Moskalev A, Cano AC. Transplantation of ACE2- mesenchymal stem cells improve the outcome of patients with COVID-19 pneumonia. Aging Dis 2020, 11:216-228.
  2. Atluri S, Manchikanti L, Hirsch JA. Expanded umbilical cord mesenchymal stem cells (UC-MSCs) as a therapeutic strategy in managing critically Ill COVID-19 patients: The case for compassionate use. Pain Physician. 2020, 23(2): E71-E83.
  3. US FDA website. Available from: https://www.fda.gov/news-events/public-health-focus/expanded-access
  4. EMA website. Available from: https://www.ema.europa.eu/en/human-regulatory/research-development/compassionate-use
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