間質幹細胞療法為重症 COVID-19 的治療開啟一道曙光

間質幹細胞（MSC）具有顯著的抗發炎和免疫調節的能力，這是MSC在臨床試驗最重要的焦點，可於體外培養的特性顯示其應具有更廣泛的應用範圍，可用的醫療用途仍在持續開發中，目前已嘗試用來治療COVID-19。儘管MSC研究領域的不斷擴大和發展，已可在各種臨床環境試驗使用MSC進行細胞治療，但仍應謹慎評估病人的需要、治療利益及潛在風險，並觀察預後情況，而恩慈療法正可提供一個COVID-19重症患者的可能治療選擇。

撰文／陳淵銓

●間質幹細胞的認識

間質幹細胞（mesenchymal stem cell, multipotential stromal cell, mesenchymal stromal cell, mesenchymal progenitor cell, MSC）源於胎兒早期發育的中胚層，是有分化潛能的細胞群，屬於多功能幹細胞，具有高度自我增生及多重分化的能力，可分化為多種細胞，如神經、骨骼、脂肪、肌肉及內臟細胞等。MSC來源最多的是骨髓腔，其次是臍帶血、脂肪組織及關節液等，所含最重要的辨識抗原是主要組織相容性複合體I及II (major histocompatibility complex class I and II; MHC I, II)。MSC可抑制細胞毒性T細胞（cytotoxic T cell, Tc）的增生及調節CD4＋、CD8＋的活性，並提高調節性T細胞（regulatory T cell）的數量以降低免疫細胞的過度表現，亦間接抑制樹突細胞（dendritic cell, DC）使其減少分泌引起發炎反應的細胞激素（cytokine），且其抗原性比其他幹細胞小，較不易引起移植體對抗宿主疾病（graft versus host disease, GVHD）。此外，MSC可於體外培養並分化成其他細胞，在活體內能轉移到受傷的位置，釋放出多種蛋白質，調節免疫反應、減少發炎、促進傷口癒合及抑制細胞死亡，用於組織與器官的再生修復。

●開發MSC作為對抗 COVID-19的策略

MSC療法已被證明可作為急性呼吸窘迫症候群（acute respiratory distress syndrome, ARDS）患者安全有效的新型對抗SARS-CoV-2的策略。具有免疫調節、再生和抗發炎特性的MSC已被提出作為治療的方法，並已開始了治療COVID-19的臨床試驗，科學家已經應用了一系列不同的細胞來源、劑量、給藥策略和目標病患群體，初步發現MSC移植後，會大量在肺部積累，發揮的免疫調節作用可以保護肺泡上皮細胞、恢復肺微環境（pulmonary microenvironment）、預防肺纖維化及治愈肺功能障礙。然而，目前尚未正式批准MSC用於預防或治療COVID-19，臨床試驗仍在進行中。

在2020年，中國研究人員以靜脈注射的方式投與MSC到7名COVID-19患者以研究MSC移植是否具有療效。他們持續評估患者的臨床治療結果（clinical outcome）、發炎的變化、免疫功能水平和不良反應14天，觀察到MSC可以改善所有患者的臨床症狀，且未有任何不良反應。試驗數據顯示移植MSC後，周圍淋巴細胞增加，C反應蛋白（reactive protein）減少，而且原本因過度活化而分泌細胞激素的CXCR3 + CD4 + T細胞（輔助T細胞，Th cell）、CXCR3 + CD8 + T細胞（Tc cell）及CXCR3 +自然殺手（natural killer, NK）細胞在3到6天內消失，另外調節性DC的數量則急速增加。此外，與安慰劑組比較，MSC治療組的腫瘤壞死因子α（tumor necrosis factor α, TNF-α）水平降低且抗發炎的白血球介素-10（interleukin-10, IL-10）濃度升高。臨床試驗結果發現COVID-19患者的預後（prognosis）顯著改善，原因可能是MSC調節發炎反應及促進組織再生修復，可見MSC移植應該是安全有效的，特別是對重症患者。

在2020年，美國研究人員根據冠狀病毒SARS-CoV-2的病原性，敘述使用MSC治療COVID-19的臨床證據及採用恩慈療法（compassionate use 或 expanded access）的需要。他們發現正在研究中的臍帶間質幹細胞（umbilical cord mesenchymal stem cell, UC-MSC）在治療COVID-19時可以發揮作用。由於COVID-19的治療必須依賴患者自身的免疫系統，如果為了殺死病毒而過度刺激免疫系統，便會引發許多發炎因子產生，進而導致嚴重的細胞激素風暴（cytokine storm），可能會損害器官，並造成水腫、氣體交換功能障礙、ARDS、急性心臟傷害及二次感染（secondary infection）等，甚至導致病人死亡。根據使用UC-MSC治療COVID-19的結果顯示，已有有限證據證明UC-MSC能避免細胞激素風暴發生，故恩慈療法應可用於重症患者以降低發病率和死亡率。

●最可能的MSC治療選擇－－恩慈療法

現階段MSC治療應用於對抗 COVID-19最有可能的選擇應是經過特別批准的恩慈療法，對於立即危及生命或嚴重疾病的患者而言，恩慈療法是獲得研究性醫療產品使用許可的最佳途徑，包括化學藥品，生物藥品或醫療器材。這些研發中的醫療產品尚未獲得核准，且尚未確認其特定用途的安全性及有效性，亦可能會引起不確定的副作用。然而，在機構審查委員會（institutional review board, IRB）的嚴格審查及監督，並在病患知情同意的條件下，可在沒有類似或符合需求的治療選擇時，申請使用這些醫療產品進行治療，但應符合特定的條件（表1）。

參考資料：

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2. Atluri S, Manchikanti L, Hirsch JA. Expanded umbilical cord mesenchymal stem cells (UC-MSCs) as a therapeutic strategy in managing critically Ill COVID-19 patients: The case for compassionate use. Pain Physician. 2020, 23(2): E71-E83.
3. US FDA website. Available from: https://www.fda.gov/news-events/public-health-focus/expanded-access
4. EMA website. Available from: https://www.ema.europa.eu/en/human-regulatory/research-development/compassionate-use