巨細胞病毒感染引起的腦部疾病

腦部疾病是全球性人類健康問題，通常是複雜、嚴重、不可逆、持續且難治的，而巨細胞病毒（cytomegalovirus, CMV）是可能導致腦部疾病（例如：心智遲鈍和膠質母細胞瘤）的風險因子之一。本文將介紹與CMV感染相關的腦部疾病，探討其對人體的影響、病因及可能的致病作用機轉。

文／陳淵銓

●腦部疾病的認識

大腦是人體的控制中心，主導思想、記憶、學習、言語及運動等活動，並調節許多器官的功能。大腦健康時會快速、自動地工作，使人體維持正常，但當大腦受損時會影響思考、感覺、心智及身體狀態甚至人格等。腦部疾病主要包括腦損傷（brain injury）、精神障礙（mental disorder）、神經退化性疾病（neurodegenerative disease）、心智遲鈍（mental retardation）和腦瘤（brain tumor），其中心智遲鈍和腦瘤的發生與CMV感染有密切相關性（表1）。

●腦部疾病與CMV感染的關聯性

1.心智遲鈍

CMV的先天性感染（congenital infection）是造成新生兒心智遲鈍的主因之一，而通過母乳或垂直感染（通過胎盤直接感染胎兒）傳染是先天性感染的主要方式。如果母親在妊娠中首次被CMV感染（原發感染），因為她們沒有CMV抗體，便可能會發生子宮內感染（intrauterine infection）而傳染給胎兒；然而，也有可能母親已帶有CMV抗體，但因先前CMV的重新激活（reactivation）或不同病毒株的感染（非原發性感染）而引起的。雖然大多數先天性感染是無症狀的（85–90％），但約10-15％ 的先天性感染的新生兒可能會有後遺症，如神經發育緩慢、心智遲鈍、黃疸、肝脾腫大、小頭畸形、聽力障礙和血小板減少症等，其中最具破壞性的是與神經發育有關的中樞神經系統後遺症。因為中樞神經系統的損傷是不可逆的且具持續性，可能引起心智遲鈍、癲癇、聽力喪失、視力受損及認知障礙等，顯示先天性感染的無症狀新生兒具有長期後遺症的風險，尤其是心智遲鈍和感覺神經性聽力喪失（sensorineural hearing loss）。

2.膠質母細胞瘤

膠質母細胞瘤（glioblastoma, GBM）是成人中最常見和最具破壞性的腦瘤之一，但發病機轉尚不完全清楚，已知的危險因素包括遺傳性癌症徵候群、電離輻射和職業性化學暴露，另發現CMV也可能是一種致病因子。從已發表文獻可知某些惡性GBM會表達CMV相關蛋白，包括立即早期的基因1（immediately early gene-1）產物和unique long 83（UL83）基因表現的下基質磷蛋白65（lower matrix phosphoprotein 65, pp65），顯示CMV可能在GBM的產生中發揮了作用。雖然在2017年的研究已發現CMV可以在體外和異種移植（xenograft）模型中誘導GBM形成，從病患體內分離出的GBM中亦可檢測到CMV，顯示CMV可能驅動腫瘤發生或在腫瘤中被重新激活，但尚無明確證據證明這種現象普遍存在於 GBM形成過程。

在2019年，美國研究人員以小鼠CMV（murine CMV, MCMV）感染在出生前後的圍產期（perinatal）小鼠而建立同基因（syngeneic）GBM模型，用來觀察MCMV對小鼠GBM生長的影響。他們發現被MCMV感染的（MCMV +）小鼠與未被感染的（MCMV-）的對照組相比，MCMV +小鼠腫瘤生長明顯增加，總體存活率顯著降低（P <0.001），並發現MCMV +小鼠血管生成（angiogenesis）和腫瘤血流量（tumor blood flow）明顯增加。此外，在小鼠和人的GBM檢體中，觀察到在腫瘤內血管周細胞（intratumoral perivascular pericytes）和腫瘤細胞中的MCMV已經激活，MCMV +小鼠中腫瘤血管的周細胞覆蓋率顯著增加，並確定血小板衍生的生長因子D （platelet-derived growth factor D）是由CMV誘導產生的因子，對周細胞聚集（pericyte recruitment）、血管生成及腫瘤生長非常重要。實驗結果顯示MCMV會藉由增加周細胞聚集和血管生成而增強GBM的生長，這歸因於被感染細胞分泌的蛋白質（secretome）發生改變。此動物模型提供了CMV與GBM增長有相關性的證據，並支持抗CMV的方法應可用於GBM治療。

參考資料：

1. Wang SC, Chen SJ, Chen YC. Potential Therapeutic Approaches Against Brain Diseases Associated with Cytomegalovirus Infections. Int J Mol Sci. 2020 Feb 18;21(4). pii: E1376. doi: 10.3390/ijms21041376. Review.
2. Cobbs CS, Harkins L, Samanta M, Gillespie GY, Bharara S, King PH, Nabors LB, Cobbs CG, Britt WJ. Human cytomegalovirus infection and expression in human malignant glioma. Cancer Res.2002 Jun 15;62(12):3347-3350.
3. McFaline-Figueroa JR, Wen PY. The viral connection to glioblastoma. Curr Infect Dis Rep. 2017 Feb;19(2):5. doi: 10.1007/s11908-017-0563-z. Review.
4. Krenzlin H, Behera P, Lorenz V, Passaro C, Zdioruk M, Nowicki MO, Grauwet K, Zhang H, Skubal M, Ito H, Zane R, Gutknecht M, Griessl MB, Ricklefs F, Ding L, Peled S, Rooj A, James CD, Cobbs CS, Cook CH, Chiocca EA, Lawler SE. Cytomegalovirus promotes murine glioblastoma growth via pericyte recruitment and angiogenesis. J Clin Invest. 2019 Mar 11;130:1671-1683. doi: 10.1172/JCI123375. eCollection 2019 Mar 11.