大腦逐漸退化，醫學影像發現原因是「腦袋有洞」
避免大腦老化、預防認知與行為障礙，一直是醫學界急待解決的難題。2019 年 12 月在 ScienceTranslational Medicine 期刊發表的兩篇研究，發現血腦障壁（blood-brain barrier）出現「漏洞」，是衰老影響認知能力退化的關鍵因素，原來「腦袋有洞」真的是腦筋漸漸不靈光的原因之一，修復腦洞造成的問題可能是未來的新療法。
撰文｜楊朝傑
●血腦障壁是保護大腦免受外界物質影響的防護網
血腦障壁的功能就如同一道防護網，可選擇性地阻止某些物質由血液進入大腦，例如能讓營養物質進入腦部，或者保護大腦不受有害之化學物質和細菌的影響。假如家中的紗窗出現破洞，就無法有效阻隔討厭的沙塵或蚊蟲進入屋內，沒想到這樣類似的問題也發生在大腦結構裡。
近日，由美國加州大學柏克萊分校（University of California, Berkeley）與以色列本古里安大學（Ben- Gurion University）科學家合作的研究，利用一種新的醫學影像技術──「動態對比增強核磁共振造影（dynamic contrast-enhanced magnetic resonance imaging, DCE-MRI）」來檢測血腦障壁，結果發現 70 歲以上的成年人，有近 60% 的血腦障壁出現「漏洞」，尤其是在有嚴重認知障礙，如阿茲海默症患者的情況更為嚴重。而且，隨著年齡的增長，血腦障壁「滲漏問題」日趨惡化，研究的實驗也證明人類和小鼠都存在這種功能障礙。科學家推測就是因為大腦的防護網出現漏洞，血液中可能導致發炎或細胞死亡的化學物質進入腦組織，最終進展為神經系統疾病。
●白蛋白從血腦障壁的漏洞進入大腦，會導致腦部老化與神經系統疾病
在過去的研究，科學家已知從血腦障壁滲漏進腦部的物質，可能與血漿中大量的白蛋白（albumin）有關，藉由分析不同年齡的小鼠腦組織樣本，發現在衰老的腦組織中，白蛋白的含量有所增多。那麼是否就是因為白蛋白滲入腦部，才導致神經發炎及老化？為了驗證這個猜想，科學家利用小鼠實驗模擬血腦障壁滲漏白蛋白的情況，將白蛋白直接注入年輕小鼠的腦部，接著從基因表達、發炎反應、對誘發性癲癇的恢復能力（seizure resilience）、癲癇後的死亡率、迷宮測試等方面進行評估。結果發現這些腦部被注入白蛋白的年輕小鼠，其表現就如同年老小鼠一般，這代表注入白蛋白只需短短一週的時間，就可讓年輕小鼠的大腦「加速老化」。
科學家也利用腦電圖（electroencephalogram, EEG）分析阿茲海默症與輕度認知障礙的患者，以及同年齡健康對照組之大腦放電的變化，結果發現患者大腦皮層的異常陣發性低頻放電（paroxysmal slow cortical activity, PSWE）顯著較多，並且 PSWE 的發生機率與血腦障壁損傷之程度具有正相關性，而在年老小鼠腦部實驗也能看到類似的情況。此外，科學家也試著將白蛋白注入年輕大鼠的腦部，結果觀察到會增加 PSWE 發生率，並有與人類患者相似的腦電圖特徵，這也再次驗證了白蛋白滲進腦部，足以誘發神經功能障礙。
●治療大腦衰老與認知障礙的新方向：解決血腦障壁滲漏的影響
已知白蛋白引起神經發炎的原因，是過度活化了星狀細胞（astrocyte）中的轉化生長因子-β（transforming growth factor-β, TGF-β）。因此，科學家發展了一種能通過血腦障壁的小分子藥物，代號為 IPW，可以抑制 TGF-β 的活化訊號。透過使用 IPW 來治療年老小鼠，結果能有效改善年老小鼠的認知功能並減少 PSWE 的發生。另一方面，經過白蛋白處理的小鼠，使用 IPW 治療後，也能改善老化及癲癇的症狀。
研究成果提供了 DCE-MRI 及 EEG 這兩種檢測方法，可幫助醫師辨識可能存在血腦障壁漏洞的患者，也解答了白蛋白滲入腦部是引發神經發炎及老化的致病機制，甚至還發展出具有潛力的治療藥物，真的是相當面面俱到的研究。研究團隊的主導者 Daniela Kaufer 及 Alon Friedman 教授已經創辦了一家公司，目標是開發可用於臨床的新藥物，以治療血腦障壁滲漏所產生的不良影響，並希望未來能對中風、腦震盪或腦創傷的患者減輕腦部發炎，最終也可以幫助到阿茲海默症患者或其他失智症患者。
參考資料：
- Senatorov VV Jr, et al. Sci Transl Med. 2019 Dec 4;11(521). pii: eaaw8283. Blood-brain barrier dysfunction in aging induces hyperactivation of TGFβ signaling and chronic yet reversible neural dysfunction.
- Milikovsky DZ, et al. Sci Transl Med. 2019 Dec 4;11(521). pii: eaaw8954. Paroxysmal slow cortical activity in Alzheimer's disease and epilepsy is associated with blood-brain barrier dysfunction.
- Robert Sanders. Berkeley 2019 Dec 4. Drugs that quell brain inflammation reverse dementia.
- 科學人，2016 年第 173 期 07 月號，穿越腦中屏障