藥效不足？因為被腸道菌吃掉了
吃進肚子裡的藥有沒有效果受到許多因素影響，但你可能沒想到腸道菌也會一起共享藥物，甚至使得藥效不足，或是增加副作用。近期，科學家發現治療巴金森氏症 (Parkinson's disease) 的常用藥物左旋多巴 (levodopa, L-dopa)，在抵達腦部發揮作用之前，早就被腸道菌半路攔截並吃掉大半了。
撰文｜楊朝傑
●巴金森氏症的口服藥物 levodopa 有高達56% 無法到達腦部
藥物治療的效果往往因人而異，過去常歸因於年齡、體質、基因等個體差異。不過，最近哈佛大學的科學家發現了腸道菌叢 (gut microbiome) 也是造成藥效差異的元兇之一，文章發表於 2019 年6 月的 Science 期刊。深受影響的巴金森氏症，其為一種進行性的神經退化性疾病，主要會出現運動障礙症狀，像是震顫 (手發抖)、四肢僵直和行動緩慢。致病原因是由於巴金森氏症患者的腦部裡，能協調運動功能的多巴胺 (dopamine) 分泌不足。現有藥物只能夠補充患者體內多巴胺濃度來控制症狀，但無法抑制持續進行的神經細胞退化。
Levodopa 是最常用的治療藥物，其為多巴胺的前趨物。由於多巴胺本身無法穿透血腦障壁 (blood–brain barrier)，必須藉由 levodopa 的形式才能進入腦部，並經過脫羧酶 (decarboxylase) 的脫羧基作用轉變成多巴胺，「變身後」的 levodopa 才能發揮治療效果。然而，實際狀況卻是服藥後僅有 1% 至 5% 很少的 levodopa 成功穿透血腦障壁。臨床上為了避免 levodopa 在抵達腦部前就提前變身，只好同時服用變身抑制劑 (如 carbidopa)。儘管如此，仍有高達56% 的 levodopa 無法到達腦部。這項未解之謎，就是科學家想要回答的。
●糞腸球菌是吃掉 levodopa 讓藥效變差的元兇
藥物無法進入腦部，勢必是半路殺出個程咬金，過去研究指出使用抗生素有助於 levodopa 的療效，這意味著腸道菌可能扮演這半路攔截的角色。從前文可知，levodopa 必須有脫羧酶才能變身為多巴胺，所以誰能分泌很多脫羧酶，誰就是最大的嫌疑犯。為了讓嫌疑犯現身，哈佛科學家首先從已知的腸道菌基因組資料庫中挖掘，找出腸球菌屬 (Enterococcus spp.) 及乳桿菌屬 (Lactobacillus spp.) 中存在大量脫羧酶，接著在共同培養實驗中發現，糞腸球菌 (Enterococcus faecalis) 分泌的脫羧酶能與 levodopa 強勢結合而反應成多巴胺，確認吃掉藥物的罪魁禍首就是糞腸球菌。
有法必有破，既然都找出 levodopa 被半路吃掉的原因，科學家當然得盡力找出能阻止糞腸球菌的方法。研究篩選出了一種名為「(S)-α-Fluoromethyltyrosine (AFMT)」的小分子，可以專一性地抑制糞腸球菌裡的脫羧酶，並且不會影響糞腸球菌的存活，進而提高 levodopa 的藥效。反方面，如果周邊的多巴胺太高，除了會造成胃腸道副作用，還會引起姿勢性低血壓及心律不整等問題。除此之外，腸道中的多巴胺還可以成為另一種腸道菌的「食物」，與放線菌 (Actinobacterial) 相關的近親細菌吃掉多巴胺後產生的代謝廢物，也可能導致其他副作用。
●疾病難治？原來許多藥物也會被腸道菌吃掉
如果到達腦部的 levodopa 減少，患者通常必須使用更多藥物來控制症狀，這可能會加劇這些副作用。因此，哈佛大學這項研究為 levodopa 發揮藥效提供了一種解決方案，未來也可以通過檢測巴金森氏症患者糞便中的腸道菌叢，來預測 levodopa 的效果，這項研究成果為巴金森氏症的治療帶來了新的契機。
無獨有偶，另一篇相關的研究發表在 2019 年6 月的 Nature 期刊，耶魯大學科學家測試來自不同支系的 76 種人類腸道菌，研究這些腸道菌代謝 271 種常用口服藥物的能力。出人意料，有多達「三分之二」的藥物會被細菌吃掉 (代謝)，而且每種腸道菌至少可以代謝 11 至 95 種藥物。原來我們服用的藥物，有那麼多都拿去餵了腸道菌這些「貪吃鬼」，或許有些疾病這麼難治，背後的原因也是腸道菌在趁機搗亂啊。
參考資料：
- Maini Rekdal V, et al. Science. 2019 Jun 1;364(6445). pii: eaau6323. Discovery and inhibition of an interspecies gut bacterial pathway for Levodopa metabolism.
- 臺大醫院，認識巴金森氏症
- Zimmermann M, et al. Nature. 2019 Jun;570(7762):462-467. Mapping human microbiome drug metabolism by gut bacteria and their genes.
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作者：楊朝傑 成大微免所碩士，曾著有《圖解醫學》一書，
