藥效不足?因為被腸道菌吃掉了

吃進肚子裡的藥有沒有效果受到許多因素影響,但你可能沒想到腸道菌也會一起共享藥物,甚至使得藥效不足,或是增加副作用。近期,科學家發現治療巴金森氏症 (Parkinson's disease) 的常用藥物左旋多巴 (levodopa, L-dopa),在抵達腦部發揮作用之前,早就被腸道菌半路攔截並吃掉大半了。

圖片出處 @pixabay

撰文|楊朝傑

●巴金森氏症的口服藥物 levodopa 有高達56% 無法到達腦部

藥物治療的效果往往因人而異,過去常歸因於年齡、體質、基因等個體差異。不過,最近哈佛大學的科學家發現了腸道菌叢 (gut microbiome) 也是造成藥效差異的元兇之一,文章發表於 2019 年6 月的 Science 期刊。深受影響的巴金森氏症,其為一種進行性的神經退化性疾病,主要會出現運動障礙症狀,像是震顫 (手發抖)、四肢僵直和行動緩慢。致病原因是由於巴金森氏症患者的腦部裡,能協調運動功能的多巴胺 (dopamine) 分泌不足。現有藥物只能夠補充患者體內多巴胺濃度來控制症狀,但無法抑制持續進行的神經細胞退化。

Levodopa 是最常用的治療藥物,其為多巴胺的前趨物。由於多巴胺本身無法穿透血腦障壁 (blood–brain barrier),必須藉由 levodopa 的形式才能進入腦部,並經過脫羧酶 (decarboxylase) 的脫羧基作用轉變成多巴胺,「變身後」的 levodopa 才能發揮治療效果。然而,實際狀況卻是服藥後僅有 1% 至 5% 很少的 levodopa 成功穿透血腦障壁。臨床上為了避免 levodopa 在抵達腦部前就提前變身,只好同時服用變身抑制劑 (如 carbidopa)。儘管如此,仍有高達56% 的 levodopa 無法到達腦部。這項未解之謎,就是科學家想要回答的。

●糞腸球菌是吃掉 levodopa 讓藥效變差的元兇

藥物無法進入腦部,勢必是半路殺出個程咬金,過去研究指出使用抗生素有助於 levodopa 的療效,這意味著腸道菌可能扮演這半路攔截的角色。從前文可知,levodopa 必須有脫羧酶才能變身為多巴胺,所以誰能分泌很多脫羧酶,誰就是最大的嫌疑犯。為了讓嫌疑犯現身,哈佛科學家首先從已知的腸道菌基因組資料庫中挖掘,找出腸球菌屬 (Enterococcus spp.) 及乳桿菌屬 (Lactobacillus spp.) 中存在大量脫羧酶,接著在共同培養實驗中發現,糞腸球菌 (Enterococcus faecalis) 分泌的脫羧酶能與 levodopa 強勢結合而反應成多巴胺,確認吃掉藥物的罪魁禍首就是糞腸球菌。

有法必有破,既然都找出 levodopa 被半路吃掉的原因,科學家當然得盡力找出能阻止糞腸球菌的方法。研究篩選出了一種名為「(S)-α-Fluoromethyltyrosine (AFMT)」的小分子,可以專一性地抑制糞腸球菌裡的脫羧酶,並且不會影響糞腸球菌的存活,進而提高 levodopa 的藥效。反方面,如果周邊的多巴胺太高,除了會造成胃腸道副作用,還會引起姿勢性低血壓及心律不整等問題。除此之外,腸道中的多巴胺還可以成為另一種腸道菌的「食物」,與放線菌 (Actinobacterial) 相關的近親細菌吃掉多巴胺後產生的代謝廢物,也可能導致其他副作用。

●疾病難治?原來許多藥物也會被腸道菌吃掉

如果到達腦部的 levodopa 減少,患者通常必須使用更多藥物來控制症狀,這可能會加劇這些副作用。因此,哈佛大學這項研究為 levodopa 發揮藥效提供了一種解決方案,未來也可以通過檢測巴金森氏症患者糞便中的腸道菌叢,來預測 levodopa 的效果,這項研究成果為巴金森氏症的治療帶來了新的契機。

無獨有偶,另一篇相關的研究發表在 2019 年6 月的 Nature 期刊,耶魯大學科學家測試來自不同支系的 76 種人類腸道菌,研究這些腸道菌代謝 271 種常用口服藥物的能力。出人意料,有多達「三分之二」的藥物會被細菌吃掉 (代謝),而且每種腸道菌至少可以代謝 11 至 95 種藥物。原來我們服用的藥物,有那麼多都拿去餵了腸道菌這些「貪吃鬼」,或許有些疾病這麼難治,背後的原因也是腸道菌在趁機搗亂啊。

 

參考資料:

  1. Maini Rekdal V, et al. Science. 2019 Jun 1;364(6445). pii: eaau6323. Discovery and inhibition of an interspecies gut bacterial pathway for Levodopa metabolism.
  2. 臺大醫院,認識巴金森氏症
  3. Zimmermann M, et al. Nature. 2019 Jun;570(7762):462-467. Mapping human microbiome drug metabolism by gut bacteria and their genes.

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作者
:楊朝傑  成大微免所碩士,曾著有《圖解醫學》一書,樂於將醫學新知以淺白文字讓更多人了解。

 

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