腸道菌叢預測大腸直腸癌
撰文｜楊朝傑
市面上充斥著耳熟能詳的「增加腸道好菌」各種商品，而腸道菌叢 (gut microbiome) 與疾病的關聯也是近年正夯的研究主題。2019 年 4 月 Nature Medicine 更是同時刊登了兩篇相關研究，辨識出大腸直腸癌 (colorectal cancer) 患者的腸道菌叢特徵，未來能進一步發展出，藉由分析糞便中的細菌就能預測大腸直腸癌的臨床診斷工具。
●破解腸道菌叢秘密的利器：總體基因體學
過去胃腸道曾被簡單地視為消化器官，但近十年來，許多研究從糞便中分析腸道菌叢，有越來越多證據及線索顯示，腸道菌叢對人體健康有著重要影響。惡名昭彰的大腸直腸癌是第二常見的癌症，其中「偶發性 (sporadic)」比起「遺傳性」大腸直腸癌，偶發性占了高達 70–87%，這代表遺傳性只能解釋一小部分疾病的發生原因。
因此，科學家想破頭找出其他大腸直腸癌可能的致病因素，也將腦筋動到大腸直腸癌患者的「腸道菌叢」是否與健康者的不同？其實這個想法十分合理，因為臨床上已經有「幽門螺旋桿菌 (Helicobacter pylori)」與「胃癌」關係的前車之鑑。然而，不像胃酸環境中很少微生物能長期存活，腸道菌叢的細菌複雜性極高，分析起來相當頭疼。幸好有拜 DNA 定序技術的進步，透過散彈槍定序法 (shotgun sequencing)，將 DNA 打成數以萬計的核甘酸片段後進行定序，再與序列資料庫 (database) 進行比對，藉此確認微生物的組成。此方法在學術上稱為總體基因體學 (metagenomics)，能在極短時間內提供巨量及全面的資訊。
●大腸直腸癌患者的腸道菌叢特徵
Nature Medicine 最近刊登的兩篇腸道菌叢研究，團隊組員互有重疊，分別由德國的歐洲分子生物學實驗室 (EMBL) 及義大利特倫托大學 (University of Trento) 所主導。囊括的糞便檢體資料庫橫跨歐洲、美洲及亞洲，國家包含德國、美國、加拿大、義大利、奧地利、法國、中國、日本，可堪稱是迄今為止規模最大的相關研究。主要原因是科學家希望，藉此找出的腸道菌叢特徵為普遍存在的，並且與地理、文化和生活方式無關。
兩篇研究都是運用總體基因體學 (但細節方法不同)，各別分析出大腸直腸癌患者腸道中特別常出現的菌種，也獲得相似的結論「患者腸道菌叢的豐富度明顯高於健康腸道」這意指患者腸道中的細菌種類更為複雜。並且也發現了與過去文獻一致的結果，患者腸道的具核梭桿菌 (Fusobacterium nucleatum) 明顯高於健康者，這通常是存在人體口腔的細菌，並且患者腸道中出現其他口腔細菌機會也比較高，但目前尚不清楚口腔細菌遷移到腸道的原因。
除此之外，在大腸直腸癌患者的糞便檢體中，也發現大量增加了一種微生物基因 CutC，其為一種膽鹼解離酶 (choline trimethylamine-lyase) 的基因，這種酶在分解食物中的膽鹼時，會釋放出「乙醛」此一致癌物質，間接證實了腸道菌叢與大腸直腸癌可能存在的致病機制。
●腸道菌叢可作為篩檢大腸直腸癌的非侵入性診斷工具
世界各民族的傳說故事中，常常有一條通行規則，當妖魔鬼怪出現的時候，假如你能叫出它的「名字」，其魔力就會減損大半或甚至完全喪失。相同的邏輯，當研究分析出癌症的「腸道菌叢特徵」，就像是能叫出做壞事的「細菌名字」，可以預期醫學的下一步就是降低大腸直腸癌對人類的影響。
這些研究成果，已可作為大腸直腸癌非侵入性篩檢的基礎，但如果能進一步取得腸道菌叢對癌症形成的直接證據，或許腸道菌叢就能成為預防或治療的標靶，因為腸道內的細菌是可以通過飲食加以控制的。
實際上應坦誠的是，醫學對於腸道菌叢仍知之甚少，雖然現在可以識別大腸直腸癌的腸道菌叢特徵，但是還不知道這些微生物來自哪裡？以及如何作用？最後必須強調的是，這些研究結果並沒有顯示腸道菌叢的改變會直接導致大腸直腸癌，關聯性並不等於有因果關係，未來還有不少工作等著科學家加以證實。
參考資料：
- Thomas AM, et al. Nat Med. 2019 Apr;25(4):667-678. Metagenomic analysis of colorectal cancer datasets identifies cross-cohort microbial diagnostic signatures and a link with choline degradation.
- Wirbel J, et al. Nat Med. 2019 Apr;25(4):679-689. Meta-analysis of fecal metagenomes reveals global microbial signatures that are specific for colorectal cancer.
- Cresci GA, et al. Nutr Clin Pract. 2015 Dec;30(6):734-46. Gut Microbiome: What We Do and Don't Know.
- Craciun S, et al. ACS Chem Biol. 2014 Jul 18;9(7):1408-13. Characterization of choline trimethylamine-lyase expands the chemistry of glycyl radical enzymes.
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作者：楊朝傑 成大微免所碩士，曾著有《圖解醫學》一書，
