糖尿病老藥＋高血壓老藥 = 治療癌症新用途？

■糖尿病、高血壓、癌症，三種看似沒有關聯性的疾病，怎麼糖尿病老藥 metformin 合併了高血壓老藥 syrosingopine 之後，竟然可以突發奇想用於治療癌症？這背後隱藏著什麼機制原理，以及代表著什麼含義呢？

撰文｜楊朝傑

●老藥新用是藥物開發的極佳捷徑

發表在 Cell Reports 期刊的最新研究指出，metformin 合併 syrosingopine 的藥物組合可以殺死癌細胞。奇妙之處在於，其中 metformin 為一種降血糖藥用於治療第二型糖尿病，已是個推出超過 50 年、使用廣泛的老藥，而 syrosingopine 為一種降血壓藥用於治療高血壓，也是個上市超過 50 年的戰場老將。在競爭激烈的醫藥開發領域，往往是長江後浪推前浪，一代新藥勝舊藥。不過這次老兵不死，也不凋零，透過看似不相干的兩個老藥物聯手，結果拓展出了治療癌症的新道路。其實這樣為老藥找出新用途的想法，是個十分能節省時間、減少研發經費的策略。因為老藥比起新藥的優勢，在於已有較多、較完整的臨床藥物資料，老藥在臨床上也累積了更多人體使用的安全性數據，所以即使在新用途上必需改變劑量或劑型，都能夠更容易的推測出其副作用。畢竟老藥當初上市時也是耗費了巨大的時間、人力、及經費，所以開發出新用途更能將老藥的潛能發揮得淋漓盡致。

●糖尿病與癌症的關係，剪不斷，理還亂？

雖然是 metformin 合併 syrosingopine 的兩種藥物組合，不過扮演抗癌作用核心的主角是降血糖藥 metformin，而降血壓藥 syrosingopine 則是擔當配角作為從旁協助的幫手。糖尿病與癌症的關係早在 1934 年學者 Marble A 就已指出兩者的關聯性，近十幾年來也獲得越來越多研究的認可。從流行病學證據顯示，糖尿病患者獲得癌症的風險高於一般人；反過來看，癌症患者出現血糖代謝異常的機率也比較高，起因在於癌症療法過程中的副作用可能引發高血糖。糖尿病與癌症之間的複雜關係由許多因素所共同構成，才導致最終觀察到這樣的現象，因此尚不能直接斷言糖尿病會造成癌症，但確實兩者互為影響因子。從這個角度來看，糖尿病藥物 metformin 有抗癌的效果似乎就不那麼奇怪了，實際上不少流行病學和基礎研究已經證明 metformin 能抑制多種癌細胞的生長，並且越來越多關於 metformin 抗癌活性的臨床試驗正在進行。

●兩個老藥聯手阻斷癌細胞的能量供應

話題繞回 Cell Reports 上的這篇文章，metformin 合併 syrosingopine 為何具有殺死癌細胞的效果？我們都曉得癌細胞的特性就是能夠不停地分裂生長，所以比起正常細胞更需要大的能量來源，得消耗更多的葡萄糖。在細胞中葡萄糖代謝成能量的過程，不可或缺的物質必須不斷從 NADH 生成 NAD+，而降血糖藥 metformin 能直接抑制此步驟。另一方面，降血壓藥 syrosingopine 可以抑制細胞上的乳酸運輸蛋白 (lactate transporter)，使得過多的乳酸堆積在細胞內，間接地抑制 NADH 變為 NAD+，進而加強了 metformin 的效果。在兩種藥物的雙重作用下，缺乏 NAD+ 的癌細胞因無法獲得足夠能量而死亡。這樣的藥物組合還解決了一個難題，由於一般用於治療糖尿病時的 metformin 劑量，還不足以有效對抗癌症，但若是劑量太高卻會造成難以承受的副作用，所以在臨床應用上有其障礙。不過研究發現搭配 syrosingopine 後能降低 metformin 的劑量，並保有抗癌活性。

●藥物的非專一性反而具備了其他效果

Metformin 除了上述的降血糖、抗癌的效果，目前還有其他疾病的應用陸續被發現，例如用於治療肺纖維化 (pulmonary fibrosis)。以往藥物作用在目標之外的效果，也就是所謂的脫靶效應 (off-target effect) 常被視為是種缺點，因為藥物對標靶的專一性不夠高。但其實換個角度看，這表示此藥物具有「多靶藥理 (polypharmacology)」特性，說不定還潛藏著對不同疾病的治療效果。近年來這種觀點日漸受到重視，老藥除了已有熟知的安全性，價格通常也較便宜，發展新的疾病應用顯然可以造福更多患者，期待未來能不斷地挖掘出老藥新潛力。

參考資料：

1. Benjamin D, et al. Cell Rep. 2018;25:3047-3058.e4. Dual Inhibition of the Lactate Transporters MCT1 and MCT4 Is Synthetic Lethal with Metformin due to NAD+ Depletion in Cancer Cells.
2. 黃振綜，科學月刊第558期，大數據分析—探索老藥新用
3. Zi F, et al. Oncol Lett. 2018;15:683-690. Metformin and cancer: An existing drug for cancer prevention and therapy.
4. 沈宜靜，內科學誌 2011;22:19-30，糖尿病與癌症之關聯以及臺灣現況探討
5. 李昇聯醫師，和信治療中心醫院專題訪談 06.29，糖尿病與癌症是「哥倆好」嗎？
6. Dos Santos CC, et al. Cell Metab. 2018;28:334-36. Metformin: An Old Dog with a New Trick?