你說你長不長耳朵呀?

■二十多年前,有一隻背上長了人耳朵的老鼠,躍上了 BBC 製作「組織工程學」的專欄,在當時引起了軒然大波。這麼多年過去了,再生醫學領域裡的進展讓人既刮目相看,也領頸期盼組織工程學能夠實現的願景:是不是有一天,器官移植裡的供需真能不再被器官匱乏所困坐愁城呢?

撰文|駱宛琳

器官移植一直是臨床上的挑戰,面對需求遠大於供給的現實,除了宣導、推廣大眾對死後器官捐贈的意願與接受度,醫療上對疾病能夠更有效的控制,與預防醫學、公衛教育的推廣,也努力讓臨床上對器官移植的需求,降低一點。

器官移植對人體器官的需求,有可能被滿足的一天嗎?這讓人戰慄的大哉問除了是科幻小說裡常被拿來討論的題材,更是醫學研究前線上就算慢如龜爬,也要努力一直往前,努力前進的驅動力。去年,石黑一雄得到諾貝爾獎;在他筆下《別讓我走》的故事裡,裡頭的社會取巧地用了複製人來權充「器官捐贈人」,情節脈絡裡的心痛與寒顫,以及衍生出的道德倫理問題,晾在文字裡像是攤在陽光底下一般,任誰都忽視不了。

除了複製出「器官捐贈人」,總有其他辦法吧?

去年,也正是「組織工程」這領域從播種開始扳手指算,年滿三十的紀念年呢。組織工程(tissue engineering)一詞最早出現在 1987 年,在美國國家科學基金會所籌辦的會議上,由研究生物工程的 Yuan-Cheng Fung (馮元楨)博士所提出。那時候,科學界對組織工程研究的想像還很侷限,不若現今這般,在許多不同器官、組織的應用上,都充滿了各種可能的希望與前景。

組織工程算是再生醫學(regenerative medicine)的一部分,希望可以不用依賴器官捐贈,來修補、替換病人體內受傷或是功能不全的組織及器官。而這也讓再生醫學成為極端仰賴跨領域合作的專業,組織工程學結合了各領域的最新研究發展,像是幹細胞、先進的生醫材料、基因編輯技術,甚至是 3D 列印技術等,來一步一腳印的實現這個遠景。而借力於幹細胞與基因編輯技術的發展,甚至讓組織工程的遠景有了夢幻般的色彩。如果,科學家可以利用病人自己的細胞,將其發育、分化為特定種具有專一功能的組織、器官,並且利用基因編輯技術,因「病」而異的做出相對應、適合的矯正,不僅能重建健康的組織與器官,還能夠解決器官移植手術裡的頭號大麻煩:移植排斥問題。

這夢,太甜了;離目標,卻還有好長一段路要走。2016 年底美國更通過了 21st Century Cures Act,其中一項目標,便是成立 Regenerative Medicine Innovation Project,通過了為期四年、美金三千萬的研究預算來支持組織工程學方面的研究計畫。

現在,從平面組織(像是角膜、皮膚),相對簡單的器官(像是氣管、膀胱),到功能性十分複雜,需要不同細胞多方合作的器官(像是心臟、腎臟),都有許多科學家卯足了全勁在努力研究,該如何從細胞,生成一個可用的器官。再生醫學、組織工程不簡單,畢竟,在組織重建的過程中,要讓各種不同專長的細胞,能夠像胚胎發育那樣,依樣畫葫蘆的一個個細胞「物歸原位」,還要能夠知道彼此之間該如何通力合作,並且記得「配帶」血管脈絡組織,好讓以後器官裡的每一顆細胞都有氧氣、有養分,才能好好工作。這幾十年來,組織工程學雖然依圈內人來說是嬰兒學步,但從一個局外人來看,領域內的進步已經十分讓人刮目相看了,像是軟骨修復、皮膚組織重建、人工血管、人工心臟、人工腎臟等,都各自三不五時有好消息。

組織工程學大致上可以粗略地分成兩大部分。其一,需要有個器官構造的「草圖」,讓細胞知道該如何依樣畫葫蘆,依著脈絡附著:讓細胞聚集,培養成組織,再統合成器官。其二,就是能夠發育分化為各種專門細胞的策略,讓細胞可以好好的在草圖上,分化發育,統合成為器官了。

草圖可以是人類或是其他動物的器官,也可以利用能夠被降解的特殊生物高分子材料,所人工合成(像是利用 3D 列印技術)。如果使用人類或其他動物的器官,通常是醉翁之意不在酒,要的不是可以直接移植到病人體內、功能健全的器官,而是器官中,由細胞外基質所擺的「那個架子」。這時候,就必須要仰賴精心調配出來的介面活性劑,還有好好算準的反應時間,把器官內的細胞逐一剝離溶解,也就是所謂的去細胞過程(decellularization)。去細胞過程得小心算計,因為希望把原來的細胞通通割捨離。畢竟不論器官來自動物或是病人本身,原先的細胞都是會留著就留成仇:其他動物的組織、細胞可能引發排斥反應,病人原先細胞可能本就有病況(例如癌症細胞)。但又希望能夠保持原來骨架上所嵌有的訊息傳導物質、生長因子等,幫助日後重新種入的細胞群能夠找回職責所在的位置,各安其職。

例如,在美國芝加哥西北大學的 Teresa Woodruff 博士實驗室就想要研究,是不是可以利用組織工程學的技術,重建有正常功能的卵巢。這研究對罹患癌症的小女童,或是其他女性,尤其是有意義。縱然現在抗癌的臨床醫療進展迅速,但這些抗癌藥物或是放射線治療的副作用,也容易對生殖器官留下長期的不良影響。舉凡生育能力、早發性停經、或是發育時期的荷爾蒙分泌不足,都是讓人頭痛的後遺症。目前的實驗性治療策略多半是在化療之前將卵巢先行取出,之後再移植回病人自己體內,但這卻難保卵巢組織內已經有癌細胞躲在裡面。於是,Woodruff 博士實驗室就利用患有急性淋巴性白血病的人類,或是牛的卵巢組織,先將部分組織去細胞化留下細胞外基質的骨幹,再利用老鼠卵巢細胞,重建出類似卵巢組織。而這重建出的老鼠卵巢組織,也出現濾泡狀的結構,再重新移植回卵巢切除的小鼠體內時,也成功讓小鼠性成熟、出現第二性徵,也成功在移植組織中觀察到成熟的濾泡與卵子。

而任何如此前瞻、創新又膽大的領域,一路走來也難免有讓人眼睛大睜,心跳漏一拍的時刻。在組織工程領域裡,最常被提及的或許就是長了人耳朵的老鼠「Earmouse」。但這隻科學怪鼠不是因為被基因改造,而把人耳朵像駱駝駝峰一樣背在身上,當時的研究人員單純像「移盆」一樣,把長成的人外耳耳廓組織,移到免疫不全的老鼠身上。

當年,分別任職於美國麻州大學醫學院、哈佛大學醫學院外科醫生兄弟檔 Joseph Vacanti 和 Charles Vacanti,和麻省理工學院的組織工程學科學家 Bob Langer 合作,想研究如何利用可分解吸收的特殊生物高分子材料,來重建有特定形狀的軟骨組織。而人類外耳耳廓,成了當時的研究首選。當時,整形外科手術要能夠利用病人自身組織,重建一副像人樣的耳朵是件困難的事。而有志於軟骨組織工程學的科學家,便想研究如何利用可分解吸收的高分子材料來重建耳廓支架,再讓軟骨細胞依著耳廓支架附著、生長,而成熟為完整個耳廓軟骨,而且可以被移殖到實驗小鼠身上。研究人員發現,立體構造複雜的軟骨組織(像是人耳廓),在組織工程早期的時候,需要外部模型來幫助支撐整體構造,因為在組織修復的過程裡,傷口會癒合收縮,而新形成的軟體組織還不夠強壯到可以抵抗癒合的收縮力,來完美維持預定的立體結構,而外加的支架,就可以幫助剛形成的軟體組織能夠維持該有的形狀。後來,當年的這群組織工程學家與外科醫生,果真成功能夠利用生物高分子材料,建構出像人耳廓的軟骨組織。當年,他們本來把這隻長了人耳朵了老鼠叫做「Euriculosaurus」,因為從背面或側面看,很像是一隻小恐龍(dinosaur)。據 Charles Vacanti 醫生日後再度被訪問的回憶裡,當年,他們本來沒有打算要讓媒體拍攝這隻小老鼠,但不巧的是,他兄弟說溜嘴啦。

================下面有老鼠長人耳朵的照片,請自行評估是否觀看================

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

老鼠長人耳朵的相關論文:

  1. Cao Y, Vacanti JP, Paige KT, Upton J, Vacanti CA. Transplantation of chondrocytes utilizing a polymer-cell construct to produce tissue-engineered cartilage in the shape of a human ear. Plast Reconstr Surg. 1997 Aug;100(2):297-302; discussion 303-4. PMID: 9252594
  2. Vacanti CA. The history of tissue engineering. J Cell Mol Med. 2006 Jul-Sep;10(3):569-76. Review. No abstract available. PMID: 16989721

參考資料:

  1. Bailey AM, Mendicino M, Au P. An FDA perspective on preclinical development of cell-based regenerative medicine products. Nat Biotechnol. 2014 Aug;32(8):721-3. doi: 10.1038/nbt.2971. No abstract available. PMID: 25093890
  2. Forbes SJ, Rosenthal N. Preparing the ground for tissue regeneration: from mechanism to therapy. Nat Med. 2014 Aug;20(8):857-69. doi: 10.1038/nm.3653. Review.
  3. Atala A, Kasper FK, Mikos AG. Engineering complex tissues. Sci Transl Med. 2012 Nov 14;4(160):160rv12. doi: 10.1126/scitranslmed.3004890. Review. PMID: 23152327
  4. Ogle BM, et al. Distilling complexity to advance cardiac tissue engineering. Sci Transl Med. 2016 Jun 8;8(342):342ps13. doi: 10.1126/scitranslmed.aad2304.
  5. Marx V. Tissue engineering: Organs from the lab. Nature. 2015 Jun 18;522(7556):373-7. doi: 10.1038/522373a. No abstract available. PMID: 26085275
  6. Laronda MM, et al. Initiation of puberty in mice following decellularized ovary transplant. Biomaterials. 2015 May;50:20-9. doi: 10.1016/j.biomaterials.2015.01.051. Epub 2015 Feb 14.
  7. Maher B. Tissue engineering: How to build a heart. Nature. 2013 Jul 4;499(7456):20-2. doi: 10.1038/499020a. PMID: 23823778

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作者:駱宛琳 美國聖路易華盛頓大學(Washington University in St. Louis)免疫學博士,從事T細胞發育與活化相關的訊息傳導研究。

 

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