那些年，他與蟲共生
■沙蚤在南美、加勒比海、與撒哈拉沙漠以南的非洲，是令人頭痛的寄生節肢動物。那些區域裡，許多人因為貧窮而總是光著腳丫跑來跑去，但也因為經常赤腳，很容易被沙蚤盯上而寄生。沙蚤病（Tungiasis）輕則造成足部潰爛，讓人不良於行，重則可致命。在馬達加斯加的一位年輕學者，為了好好觀察研究沙蚤的生活史，讓沙蚤在腳底表皮層「住」了好多個禮拜。而他，也如願以償地為心中的問題找到了滿意的答案。
撰文｜駱宛琳
拉丁諺語裡有句「in vino veritas」，意思是酒後吐真言。而這句話，在科學研究領域也常被俏皮地改編成：「in vivo veritas, in vitro maybe」。意思是在生物體內所得到的實驗結果，比較貼近生理上的實際狀態；在生物體外的數據發現，是不是真的能夠代表生物體內的真實狀況，則還有待更進一步的檢驗。不過，就算是動物實驗，也因為物種的不同，和人體生理狀況不一定能夠直接劃上等號。動物實驗的實驗設計裡，最能夠試煉出真金的，還是人體試驗。因此，在新藥上市前，總是得一而再、再而三的經過多階段人體試驗。
古早年代，有金納為了取信社會大眾，先讓家裡園丁八歲大的兒子接種牛痘疫苗，待園丁兒子痊癒之後，再讓園丁小孩感染天花病毒；利用臨床實證，來證明接種牛痘疫苗可以保護大眾免於感染天花。金納的研究設計，以現今人體試驗、與醫學研究的倫理標準來看，或許很難通過相關的稽查審核吧。如今，不單是人體試驗，連同其他物種的動物試驗，在倫理與實驗設計上，都得經過各個相關審查委員會的重重關卡把關，要通過審查了才可以進行實驗。
想當然，以健康人為試驗對象的實驗，把關更是嚴上加嚴。大部分新藥研發的人體實驗，只有在第一階段試圖分析新藥藥物動力學等數據時，才會徵求健康受試者，測試的新藥濃度也必須是經過其他相關動物實驗，證明是安全的劑量。
像金納博士那樣，「意圖」使健康人感染病原菌，來進行疫苗研發相關試驗，目前大多集中在跟流行感冒、霍亂、與瘧疾相關的疫苗上。而以流感與霍亂為例，這些研發工作也都非常爭氣。跟流行感冒病毒有關的研究後來成了現在抗病毒藥主流：克流感（Tamiflu）與瑞樂沙（Relenza）的墊腳石；霍亂弧菌的研究也引領出更有競爭力與實效的疫苗候選者。
不過，今年二月的時候，在荷蘭萊頓大學醫學中心（Leiden University Medical Center），一個以健康人為主的研究計畫，卻仍引起多方不同意見的爭辯。這起研究計畫由 Meta Roestenberg 博士所主持，旨在研發出能夠預防血吸蟲症（schistosomiasis）的疫苗。血吸蟲症在非洲、中東與拉丁美洲是讓人頭痛的感染疾病，每年大約有上百萬人因此生病，約上千人因而過世。血吸蟲症沒有有效疫苗，只有一個古老藥物吡喹酮（praziquantel）。以往，跟血吸蟲相關的研究，都以倉鼠為主；在倉鼠身上，研究人員也清楚的了解到血吸蟲在寄主體內的生活史。這一次，Roestenberg 博士希望可以藉由感染健康人血吸蟲，先建立出一套對受試者安全的研究方法；目標是今年年底的時候，可以開始血吸蟲相關的疫苗試驗。
在 Roestenberg 博士的研究計畫裡，每一位健康的受試者將受 20 隻公血吸蟲感染，因此，公蟲無法在人體內交配、而再繁殖產卵；在十二個禮拜的試驗結束之後，也會立即投藥。因為許多讓人頭痛的血吸蟲症症狀，都肇因於蟲卵。因此，對參與試驗的健康人，實驗設計對健康的威脅，應該是微乎其微。但，血吸蟲畢竟不若其他「意圖」感染健康人病原菌，來研發疫苗的例子。以流行感冒病毒、或是霍亂弧菌為例，在試驗結束之後，受試者病況痊癒，似乎沒事就是沒事。
但這研究，讓其他研究血吸蟲的科學家皺眉，一則是唯一的藥物吡喹酮，尚稱不上能夠絕對地斬「蟲」除根。二則，血吸蟲平均可以活五到十年。因此，如果在試驗結束之後有漏網之「蟲」，雖然因為不用擔心這些蟲會在受試者身上產卵，而讓受試者出現病徵，但這些血吸蟲在接下來的數年裡會不會造成受試者的麻煩，卻也讓更小心謹慎的科學家為此踟躕。但，所謂兩害相權取其輕，如果 Roestenberg 的研究，能夠讓血吸蟲症的疫苗研發有大幅度進展，是個天大的好事。
而，與「蟲」共生的健康人，在五年前也有一個案例。這次，是沙蚤（sand flea）。沙蚤在加勒比海區域、南美，與撒哈拉以南非洲，可是讓人頭痛極了。沙蚤喜歡寄生在溫體動物上，像是貓、狗、牛等，宿主自然也包括了人類。如果赤腳在髒地上行走，尚未成熟的母沙蚤就有機會穿透腳底板的皮膚，而寄生在表皮層。在表皮層的母沙蚤，會繼續發育成熟。大概兩個禮拜的時間，母沙蚤可以像吹氣球一樣，膨脹近乎兩千倍大，體型近乎一公分。透過腹部尾端跟外界接觸的小開口，母沙蚤可以呼吸、排泄，與產卵。母沙蚤大概可以活四到六個禮拜，死掉之後的母沙蚤「蝨骸」，會透過皮膚組織的修復功能而終被移除。
但，母沙蚤在生命史裡，是如何遇到公沙蚤而交配產卵的呢？
為此，沙蚤界學者有兩套假說。兩套假說都同意，沙蚤在交配前，必須先「暫時」飲宿主血，交配後，母沙蚤可以將精細胞貯存在貯精囊裡，等卵細胞成熟之後，再將卵細胞受精。但一派假說認為，公母沙蚤在外頭環境內交配，交配後的母沙蚤才伺機穿透宿主皮膚，接著發育成熟而產卵。第二派假說認為，母沙蚤在交配之前，就已經在腳底表皮層找好永遠安身處，吸取宿主之血，讓卵細胞成熟。而公沙蚤可以透過母沙蚤露在外面的小開口，與其交配。
到底哪一個假說是正確的呢？在德國柏林 Charite University 研究沙蚤的博士生 Marlene Thielecke，在馬達加斯加進行沙蚤相關研究的時候，有天發現自己腳底表皮被母沙蚤寄生。她立刻想到這個在研究界懸念已久的問題。於是，她決定不急著把沙蚤從腳底板移除，而是穿上了襪子，好好地觀察了腳底板的沙蚤兩個月。在這兩個月期間，這隻沙蚤生命特徵穩定，卻遲不產卵。
這代表什麼呢？在穿上襪子之後，沙蚤無法再接觸公沙蚤，因此，只有第二個假說能夠解釋為什麼 Marlene Thielecke 腳底的母沙蚤不僅一直無法產卵，也似乎因此而停滯在某一發育階段，活得比一般沙蚤長許多。而第二個假說似乎也比較合乎演化利益。通常，母沙蚤的寄生處，會成群聚狀，可以多達三十隻。如果公沙蚤在母沙蚤找到永遠寄生處之後才與母沙蚤交配，就可以確保自己在短時間內，可以碰到大量的母沙蚤了。
而和沙蚤生活了兩個月的 Marlene Thielecke，也回答了心中那十萬個為什麼的其中之一呢！
參考資料：
- Thielecke M, Feldmeier H. The fate of the embedded virgin sand flea Tunga penetrans: hypothesis, self-experimentation and photographic sequence. Travel Med Infect Dis. 2013 Nov-Dec;11(6):440-3. doi: 10.1016/j.tmaid.2013.10.012. PMID: 24225219
- Vogel G. Sex and the single sand flea. Science. 2013 Nov 8.
- Kupferschmidt K. Worms living in your veins? Seventeen volunteers said ‘OK’. Science. 2018 Feb 23. 23;359(6378):853-854. doi: 10.1126/science.359.6378.853.
- Cohen J. The Truest Test. Science. 2016 May 20;352(6288):882-5. doi: 10.1126/science.352.6288.882.
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作者：駱宛琳 美國聖路易華盛頓大學（Washington University in St. Louis）免疫學博士，從事T細胞發育與活化相關的訊息傳導研究。
