那些年,他與蟲共生

■沙蚤在南美、加勒比海、與撒哈拉沙漠以南的非洲,是令人頭痛的寄生節肢動物。那些區域裡,許多人因為貧窮而總是光著腳丫跑來跑去,但也因為經常赤腳,很容易被沙蚤盯上而寄生。沙蚤病(Tungiasis)輕則造成足部潰爛,讓人不良於行,重則可致命。在馬達加斯加的一位年輕學者,為了好好觀察研究沙蚤的生活史,讓沙蚤在腳底表皮層「住」了好多個禮拜。而他,也如願以償地為心中的問題找到了滿意的答案。

撰文|駱宛琳

拉丁諺語裡有句「in vino veritas」,意思是酒後吐真言。而這句話,在科學研究領域也常被俏皮地改編成:「in vivo veritas, in vitro maybe」。意思是在生物體內所得到的實驗結果,比較貼近生理上的實際狀態;在生物體外的數據發現,是不是真的能夠代表生物體內的真實狀況,則還有待更進一步的檢驗。不過,就算是動物實驗,也因為物種的不同,和人體生理狀況不一定能夠直接劃上等號。動物實驗的實驗設計裡,最能夠試煉出真金的,還是人體試驗。因此,在新藥上市前,總是得一而再、再而三的經過多階段人體試驗。

古早年代,有金納為了取信社會大眾,先讓家裡園丁八歲大的兒子接種牛痘疫苗,待園丁兒子痊癒之後,再讓園丁小孩感染天花病毒;利用臨床實證,來證明接種牛痘疫苗可以保護大眾免於感染天花。金納的研究設計,以現今人體試驗、與醫學研究的倫理標準來看,或許很難通過相關的稽查審核吧。如今,不單是人體試驗,連同其他物種的動物試驗,在倫理與實驗設計上,都得經過各個相關審查委員會的重重關卡把關,要通過審查了才可以進行實驗。

想當然,以健康人為試驗對象的實驗,把關更是嚴上加嚴。大部分新藥研發的人體實驗,只有在第一階段試圖分析新藥藥物動力學等數據時,才會徵求健康受試者,測試的新藥濃度也必須是經過其他相關動物實驗,證明是安全的劑量。

像金納博士那樣,「意圖」使健康人感染病原菌,來進行疫苗研發相關試驗,目前大多集中在跟流行感冒、霍亂、與瘧疾相關的疫苗上。而以流感與霍亂為例,這些研發工作也都非常爭氣。跟流行感冒病毒有關的研究後來成了現在抗病毒藥主流:克流感(Tamiflu)與瑞樂沙(Relenza)的墊腳石;霍亂弧菌的研究也引領出更有競爭力與實效的疫苗候選者。

不過,今年二月的時候,在荷蘭萊頓大學醫學中心(Leiden University Medical Center),一個以健康人為主的研究計畫,卻仍引起多方不同意見的爭辯。這起研究計畫由 Meta Roestenberg 博士所主持,旨在研發出能夠預防血吸蟲症(schistosomiasis)的疫苗。血吸蟲症在非洲、中東與拉丁美洲是讓人頭痛的感染疾病,每年大約有上百萬人因此生病,約上千人因而過世。血吸蟲症沒有有效疫苗,只有一個古老藥物吡喹酮(praziquantel)。以往,跟血吸蟲相關的研究,都以倉鼠為主;在倉鼠身上,研究人員也清楚的了解到血吸蟲在寄主體內的生活史。這一次,Roestenberg 博士希望可以藉由感染健康人血吸蟲,先建立出一套對受試者安全的研究方法;目標是今年年底的時候,可以開始血吸蟲相關的疫苗試驗。

在 Roestenberg 博士的研究計畫裡,每一位健康的受試者將受 20 隻公血吸蟲感染,因此,公蟲無法在人體內交配、而再繁殖產卵;在十二個禮拜的試驗結束之後,也會立即投藥。因為許多讓人頭痛的血吸蟲症症狀,都肇因於蟲卵。因此,對參與試驗的健康人,實驗設計對健康的威脅,應該是微乎其微。但,血吸蟲畢竟不若其他「意圖」感染健康人病原菌,來研發疫苗的例子。以流行感冒病毒、或是霍亂弧菌為例,在試驗結束之後,受試者病況痊癒,似乎沒事就是沒事。

但這研究,讓其他研究血吸蟲的科學家皺眉,一則是唯一的藥物吡喹酮,尚稱不上能夠絕對地斬「蟲」除根。二則,血吸蟲平均可以活五到十年。因此,如果在試驗結束之後有漏網之「蟲」,雖然因為不用擔心這些蟲會在受試者身上產卵,而讓受試者出現病徵,但這些血吸蟲在接下來的數年裡會不會造成受試者的麻煩,卻也讓更小心謹慎的科學家為此踟躕。但,所謂兩害相權取其輕,如果 Roestenberg 的研究,能夠讓血吸蟲症的疫苗研發有大幅度進展,是個天大的好事。

而,與「蟲」共生的健康人,在五年前也有一個案例。這次,是沙蚤(sand flea)。沙蚤在加勒比海區域、南美,與撒哈拉以南非洲,可是讓人頭痛極了。沙蚤喜歡寄生在溫體動物上,像是貓、狗、牛等,宿主自然也包括了人類。如果赤腳在髒地上行走,尚未成熟的母沙蚤就有機會穿透腳底板的皮膚,而寄生在表皮層。在表皮層的母沙蚤,會繼續發育成熟。大概兩個禮拜的時間,母沙蚤可以像吹氣球一樣,膨脹近乎兩千倍大,體型近乎一公分。透過腹部尾端跟外界接觸的小開口,母沙蚤可以呼吸、排泄,與產卵。母沙蚤大概可以活四到六個禮拜,死掉之後的母沙蚤「蝨骸」,會透過皮膚組織的修復功能而終被移除。

但,母沙蚤在生命史裡,是如何遇到公沙蚤而交配產卵的呢?

為此,沙蚤界學者有兩套假說。兩套假說都同意,沙蚤在交配前,必須先「暫時」飲宿主血,交配後,母沙蚤可以將精細胞貯存在貯精囊裡,等卵細胞成熟之後,再將卵細胞受精。但一派假說認為,公母沙蚤在外頭環境內交配,交配後的母沙蚤才伺機穿透宿主皮膚,接著發育成熟而產卵。第二派假說認為,母沙蚤在交配之前,就已經在腳底表皮層找好永遠安身處,吸取宿主之血,讓卵細胞成熟。而公沙蚤可以透過母沙蚤露在外面的小開口,與其交配。

到底哪一個假說是正確的呢?在德國柏林 Charite University 研究沙蚤的博士生 Marlene Thielecke,在馬達加斯加進行沙蚤相關研究的時候,有天發現自己腳底表皮被母沙蚤寄生。她立刻想到這個在研究界懸念已久的問題。於是,她決定不急著把沙蚤從腳底板移除,而是穿上了襪子,好好地觀察了腳底板的沙蚤兩個月。在這兩個月期間,這隻沙蚤生命特徵穩定,卻遲不產卵。

這代表什麼呢?在穿上襪子之後,沙蚤無法再接觸公沙蚤,因此,只有第二個假說能夠解釋為什麼 Marlene Thielecke 腳底的母沙蚤不僅一直無法產卵,也似乎因此而停滯在某一發育階段,活得比一般沙蚤長許多。而第二個假說似乎也比較合乎演化利益。通常,母沙蚤的寄生處,會成群聚狀,可以多達三十隻。如果公沙蚤在母沙蚤找到永遠寄生處之後才與母沙蚤交配,就可以確保自己在短時間內,可以碰到大量的母沙蚤了。

而和沙蚤生活了兩個月的 Marlene Thielecke,也回答了心中那十萬個為什麼的其中之一呢!

 

參考資料: 

  1. Thielecke M, Feldmeier H. The fate of the embedded virgin sand flea Tunga penetrans: hypothesis, self-experimentation and photographic sequence. Travel Med Infect Dis. 2013 Nov-Dec;11(6):440-3. doi: 10.1016/j.tmaid.2013.10.012. PMID: 24225219
  2. Vogel G. Sex and the single sand flea. Science. 2013 Nov 8.
  3. Kupferschmidt K. Worms living in your veins? Seventeen volunteers said ‘OK’. Science. 2018 Feb 23. 23;359(6378):853-854. doi: 10.1126/science.359.6378.853.
  4. Cohen J. The Truest Test. Science. 2016 May 20;352(6288):882-5. doi: 10.1126/science.352.6288.882.

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作者:駱宛琳 美國聖路易華盛頓大學(Washington University in St. Louis)免疫學博士,從事T細胞發育與活化相關的訊息傳導研究。

 

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