當心痛變成真痛：藥貴一尺，副作用會不會也高一丈？

■愈貴的藥，真會讓我們在潛意識裡覺得愈有效嗎？如果有「心想『藥效』成」的安慰劑效應（placebo effect），比較貴的藥會不會讓病患覺得，因為藥效強，副作用也比較高，而讓這些高價藥物被「腦內小劇場」反將一軍，以至於副作用發生的機率也比較高呢？

撰文｜駱宛琳

刀有兩刃，硬幣有兩面，每件事情似乎總有正反面；那安慰劑效應（placebo effect）呢？當有一種藥效，叫做「我覺得很有效」，會不會有一種藥物副作用，也同時是肇因於心理影響生理，是「我覺得這都是副作用」而惹的禍？臨床實驗裡，研究人員得仔細評估藥物實驗設計，避免美好的假象干擾臨床試驗結果；但同時間，還有「反安慰劑效應」要煩惱：也就是所謂的nocebo effect。

「Nocebo」跟「placebo」一樣，都源自拉丁文。既然 placebo 言傳了對良藥苦口、藥到病除的信心，那大概也不難意會 nocebo 描述了「不~~~~」，對藥物都是毒藥、天下沒有白吃午餐的擔憂。從演化的角度來說，不論是 placebo effect 還是 nocebo effect，兩者都能讓大腦在知覺上，對於未來可能發生的潛在威脅有所警覺，好讓個體能夠強化有潛在益處的行為，算是演化送上門，能夠趨吉避凶的平安符。但在臨床藥物實驗上，這兩個效應卻讓人頭大。藥物試驗設計常常會隨機分配受試者到實驗藥物組，或是只給安慰劑的控制組；而安慰劑組的病人，有時候也會出現實驗藥物所可能會導致的副作用，而且這些病人受副作用所困擾的程度與真實度，可能跟服用了實驗藥物的病人不相上下。

2017 年六月的時候，有個有趣的臨床試驗結果發表在 Lancet 期刊上。Statin 類藥物可以有效降低血脂，預防高血脂患者發生冠狀動脈猝死、缺血性腦中風等重大心血管疾病意外。但奇怪的是，在雙盲設計的藥物試驗研究時，當醫療人員與受試者都不知道所服用的藥物是 statin 類藥物還是安慰劑的時候，服用 statin 類藥物病患出現的副作用症狀，跟控制組相差無幾。但在藥物上市之後，如果分析各國的醫療保健資料庫，卻顯示服藥後，不少病患抱怨肌肉痠痛無力，而這副作用也導致約有五分之一的病人無法繼續服用 statin 類藥物。

為什麼？有一猜想是「nocebo effect」在其中搗鬼。

英國在 2000 年左右的時候，曾經做過一起大規模的 statin 類藥物（atorvastatin）臨床實驗，而且實驗設計非常有趣，剛好很適合拿來探討 nocebo effect。他們收了上萬個年過四十、但未滿八十歲的高血壓病人，並將臨床實驗分成兩階段。第一階段時，他們將病人隨機分成兩組，一組服用 statin 類藥物（atorvastatin），另一組服用安慰劑，平均大約 3.3 年。並且在雙盲試驗的設計下，沒有人知道病患是屬於哪一組。然後，當第一階段結束之後，緊接著讓這些受試者進入「知情」的第二階段，之前服用 statin 類藥物的病人再拆成兩組，一小組持續服用，另一小組則改用安慰劑；而第一階段的安慰劑組也同樣拆成服藥、或安慰劑的兩小組。第二階段平均是 2.3 年。當重新分析那時候的資料發現，「知情」這件事在病患身上明顯增加了副作用的比率。很多在第一階段服藥沒有出現副作用困擾的病人，當第二階段還持續服藥時，突然開始出現肌肉疼痛的副作用。

顯然，其中有可能是「nocebo effect」，也就是病患的「預期心態」在暗中搗蛋。

不論是「placebo effect」或是「nocebo effect」，都不只是腦內小劇場裡的海市蜃樓，而是在細胞層級上，可以明確觀察到細胞功能改變的具體存在。許多因素都可能促使 placebo effect 或 nocebo effect 發生，像是醫療環境、病患情緒，或是醫病之間溝通的方式，以及在醫療期間的諮詢與衛教、或是臨床試驗進行前讓受試者對整個試驗流程有完整認識的說明告知階段。更甚者，像是藥品外觀、價格，這些看似很「外貿協會」的眉角，都可能無意識地微調了病患對藥品的「期待」，而影響到藥品的療效與副作用。

研究人員已經發現醫療行為的「價碼」，可以左右placebo effect。所謂一分錢、一分貨，標價愈高的藥，placebo effect 就愈顯著。但魚與熊掌，不可兼得；標價高的藥物，會不會也同時讓 nocebo effect 發生的機率也增加呢？

德國漢堡艾本多夫大學醫療中心的 Christian Buchel 博士實驗室的博士生 Alexandra Tinnermann 對這個問題很感興趣，他想要知道愈貴的藥會不會透過 nocebo effect，而讓副作用的發生率跟便宜的藥比起來，也大幅上升。為了要讓受試者更「身歷其境」，Alexandra 首先設計了兩款治療皮膚癢的外用藥盒子，一個看起來很便宜，只是簡單的橘色；另一款則比較有設計感，是漂亮的藍色。他首先找來 66 位受試者，測試他所設計、代表便宜與昂貴止癢藥的皮膚外用藥盒，有沒有說服力。通過調查第一階段受試者的意見，Alexandra 確認「藥盒外觀」的確能夠傳達某些先入為主的評價之後，他招來了 49 位健康受試者，跟他們說，這兩款藥膏都能有效止癢，但同時也會讓塗抹藥膏的皮膚變得對痛覺更為敏感。但其實，兩款藥膏一模一樣，也沒有任何藥物成分。然後，他讓受試者接受痛覺測試，並且利用功能性磁振造影技術，觀察受試者腦部與脊椎處跟痛覺傳遞有關的神經活動。

Alexandra 的研究發現，比較貴的止癢皮膚藥，真的會讓受試者因為「預期」藥效強的藥比較容易引起副作用，而讓受試者在痛覺測試上比較敏感。而藥價上的差異，除了反應在副作用強度上，更在受試者的腦部與脊椎處功能性磁振造影上可以看出端倪。當受試者預期藥價高、副作用也高，而在試驗上變得對痛覺特別敏感時，他觀察到受試者大腦前喙扣帶皮質（rACC，rostral anterior cingulate cortex）的活性被抑制。前喙扣帶皮質是位在扣帶皮層一塊大約十塊硬幣大小的區域，對疼痛的知覺與調節扮演著關鍵角色。像是安慰劑、或是冥想靜坐等可以讓疼痛「去去走」的偏方，很多都是靠調節前喙扣帶皮質的功能。當前喙扣帶皮質的功能被抑制，中腦導水管周圍灰質與脊髓處跟痛覺傳遞有關的神經元，就會再下一次痛覺刺激時更容易被活化，受試者也就會因此感覺到更痛了。而藥價高低就可以透過「大腦前喙扣帶皮質—導水管周圍灰質—脊髓」這條傳導迴路，影響到受試者對於痛覺的感受了！

 

原始論文：

關於英國臨床研究分析 nocebo effect 對 statin 類藥物副作用的影響：

1. Gupta A, Thompson D, Whitehouse A, Collier T, Dahlof B, Poulter N, Collins R, Sever P; ASCOT Investigators. Adverse events associated with unblinded, but not with blinded, statin therapy in the Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial-Lipid-Lowering Arm (ASCOT-LLA): a randomised double-blind placebo-controlled trial and its non-randomised non-blind extension phase.
2. Lancet. 2017 Jun 24;389(10088):2473-2481. doi: 10.1016/S0140-6736(17)31075-9. Epub 2017 May 2.PMID: 28476288

關於藥價高低對 nocebo effect 的影響：

1. Tinnermann A, Geuter S, Sprenger C, Finsterbusch J, Büchel C. Interactions between brain and spinal cord mediate value effects in nocebo hyperalgesia. Science. 2017 Oct 6;358(6359):105-108. doi: 10.1126/science.aan1221.

 

參考資料：

1. Carlino E, et al. Pain and the context. Nat Rev Rheumatol. 2014 Jun;10(6):348-55. doi: 10.1038/nrrheum.2014.17. Epub 2014 Feb 25.
2. Colloca L, et al. The nocebo effect and its relevance for clinical practice. Psychosom Med. 2011 Sep;73(7):598-603. doi: 10.1097/PSY.0b013e3182294a50. Epub 2011 Aug 23.
3. Colloca L. Nocebo effects can make you feel pain. Science. 2017 Oct 6;358(6359):44. doi: 10.1126/science.aap8488. No abstract available. PMID: 28983038
4. Blasini M, et al. Nocebo and pain: An overview of the psychoneurobiological mechanisms. Pain Rep. 2017 Mar-Apr;2(2). pii: e585. doi: 10.1097/PR9.0000000000000585. PMID: 28971165
5. Tracey I. Getting the pain you expect: mechanisms of placebo, nocebo and reappraisal effects in humans. Nat Med. 2010 Nov;16(11):1277-83. doi: 10.1038/nm.2229. Epub 2010 Oct 14.
6. Wager TD, et al. The neuroscience of placebo effects: connecting context, learning and health. Nat Rev Neurosci. 2015 Jul;16(7):403-18. doi: 10.1038/nrn3976.
7. Wiech K. Deconstructing the sensation of pain: The influence of cognitive processes on pain perception. Science. 2016 Nov 4;354(6312):584-587.

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作者：駱宛琳　美國聖路易華盛頓大學（Washington University in St. Louis）免疫學博士，從事T細胞發育與活化相關的訊息傳導研究。