【人物專訪】在生命的藍圖之外—訪張俊哲老師

●11/12 張俊哲老師主講:「燒錄「命孕交響曲.mp3」的生殖細胞」點此報名

img_6564撰文|許楚君

坐在張俊哲老師位在臺大昆蟲館的研究室裡,他提及自己也曾經與昆蟲系錯身而過。大一時考進昆蟲系前身的植病系昆蟲組,後來又轉往農化系農製組 (即現在的生命科學院生化科技學系),繞了一圈之後,他又回到昆蟲系開設了遺傳與發育生物學實驗室 (Laboratory of Genetics and Development),以蚜蟲的生殖發育及早期體軸形成,作為研究主軸。

雖然張老師的專長在找出生殖細胞蘊含的發育程式,進而發現決定細胞命運的生命藍圖。但他看似平順的學術生涯,其實也充滿了許多超出原訂計畫的轉折。這些不在原本計畫中的意外,竟為張老師的研究之路帶來種種新的刺激,也促使他開展蚜蟲生殖細胞研究。或許大家不知道,離他首篇有關蚜蟲生殖細胞發育研究最近的文獻,已躺圖書館的架上長達一個世紀之久!

●計畫之外的研究轉向

張老師對發育生物學的啟蒙,來自生化科學研究所碩士班的專題討論課程。在隨機讀到維生素A如何影響雞胚胎附肢的文獻,引發他對動物胚胎發育的分子機制產生濃厚的興趣。然而真正展開胚胎發育的實驗,要從就讀博士班階段算起。根據張老師表示,在考過教育部公費留考後,「非常幸運地」獲英國劍橋大學遺傳系入學許可,並加入麥可艾肯 (Michael Akam) 教授青當時位在衛康基金會與癌症研究中心聯合研究所 (WellcomeTrust/Cancer Research Campaign Institute) 的實驗室。艾肯教授以果蠅體節發育的研究聞名全球,也讓當時的張老師心生嚮往,希望能跟著投入當時正值熱門的果蠅分子發育遺傳研究。然而張老師沒有預料到的是,艾肯教授同時也是演化發育  (Evolutionary and Developmental Biology, Evo-Devo)  這個次領域的開創者之一,致力探討各式節肢動物發育機制的演化。在指導教授的建議下,張老師投入了非洲沙漠飛蝗的研究,試圖解開蝗蟲的生殖細胞的形成及其移動路徑。踏入意料之外的研究主題,張老師在學習過程中發現研究蝗蟲胚胎發育機制的生物意涵:果蠅雖然是最熱門的模式昆蟲,卻也是高度分化的昆蟲,其細胞生理與發育機制與大多數的昆蟲差異頗大;而蝗蟲因屬較為原始的昆蟲,其發育模式較能貼近大多數昆蟲所採用的共通法則,對於了解昆蟲發育的基本原理很有幫助。

為了找出蝗蟲生殖細胞的特化機制,張老師必須先以製備好的抗體偵測一種叫作 Vasa 的生殖蛋白。原本以為選殖沙漠飛蝗 vasa 基因指日可待,不料沙漠飛蝗的基因體鹼基數目龐大,還勝過小鼠的基因體規模,加上和 vasa 基因具有相類似序列的基因非常多,因此在選殖過程吃足了苦頭。某一天,張老師發現在指導老師書架上的一本博士論文載有沙漠飛蝗 vasa 基因的選殖過程,不過這位前輩以失敗收場,更讓他深感前途荊棘密佈。艾肯教授其實也早料到這個選殖工作異常困難,若和前研究室成員一樣做不出來,已準備好果蠅體節基因的主題等著張老師。

在不眠不休奮鬥約三個月後,某個冬天的周日下午,張老師正準備將所有和沙漠飛蝗 vasa 基因相關的試劑和菌落打包,重新在週一展開果蠅研究時,出於直覺地覺得「天無絕人之路」,生命中的神蹟將再發生,於是乎他將原本要丟掉的培養皿上剩下10 來個菌落拿來培養後送定序分析,終於在排序最後的兩個菌落找到了苦苦尋覓的蝗蟲 Vasa 基因!也讓他踏上研究昆蟲生殖細胞的旅程。

●意外發現蚜蟲的發展潛能

在進行博士論文研究的過程中,張老師遇見的美麗偶然還不只於此。

因為作為偵測蝗蟲 Vasa 蛋白的抗體專一性看似不理想,花了兩年之久也未能突破降低免疫染色訊號的背景值,對數據判讀影響甚鉅。然而卻因為一段巧合的「機遇」,讓張老師展開了過去不曾想過的研究方向。

當時隔壁實驗室的大衛‧史騰(David Stern)博士邀請東京大學的三浦徹 (Toru Miura) 博士加入他的研究團隊,進行蚜蟲發育時期的鑑定。三浦徹抵達劍橋不久後,張老師恰巧要前往日本參加發育生物學研討會。在離開英國前,三浦徹向他要了蝗蟲 Vasa 抗體,藉以用來標定蚜蟲的生殖細胞,大膽假設蝗蟲和蚜蟲的Vasa蛋白序列十分相近。張老師一口答應提供抗體,但卻對實驗結果不抱一絲希望– 這個蝗蟲的抗體檢測蝗蟲蛋白都不具高度專一性,怎麼有辦法標定到蚜蟲蛋白?沒想到張老師從日本回到劍橋之後,親眼目睹幾乎要被他放棄的 Vasa 抗體,居然非常專一地偵測到蚜蟲的胚胎生殖細胞。據張老師表示,第一次看到三浦徹的免疫染色結果後,他立即重複這個實驗,想要重從自己的雙手和雙眼親自見證這個美麗的震撼。原本被視為品質不佳的蝗蟲 Vasa 抗體頓時成為研究室之寶,後來也確認 Vasa 蛋白在蝗蟲體細胞本來就有微弱的表現,不是抗體的專一性不佳所致。

這次的插曲,讓原先不熟悉蚜蟲胚胎發育的張老師,意外發現研究蚜蟲胚胎的潛力,也埋下促使他日後在臺大昆蟲系開創蚜蟲胚胎發育實驗之契機。蚜蟲的生殖特色在於它以特殊的「孤雌胎生」方式來繁衍後代。因為行「孤雌」生殖,使得蚜蟲胚胎發育省去受精;同時,因為以「胎生」方式孕育下一代,胚胎在卵腔內發育,形成「胚中有胚」以及「三代同堂」的特殊現象。

正因蚜蟲這種獨特的生殖模式,引發了張老師研究團隊的高度興趣,企圖解開昆蟲孤雌胎生的分子機制。他與研究生在 2006 年首度發表蚜蟲胚胎生殖漿 (germ plasm) 和生殖細胞形成的關聯性,土產的第一篇研究論文,竟然就登上國際期刊封面!克服經費的短缺與國際競爭壓力,2008 年硬著頭皮率一位菜鳥研究生赴美國普林斯頓大學加入國際蚜蟲基因體聯盟,沒想到竟成為該聯盟生殖基因組的主力,和跨國團隊合作解開豌豆蚜 (pea aphid) 的基因組序列,並將解析成果在 2010 年發表於國際知名期刊 PLOS Biology,且將台灣的豌豆蚜 (現命名為 NTU strain) 登上期刊封面,成功地將臺灣大學在蚜蟲基因體的研究推向國際科研舞台!之後張老師研究團隊更突破偵測蚜蟲發育基因的技術瓶頸,發現蚜蟲胚胎體軸發育的「非典型模式」,於 2013 和 2015 年期間又兩度榮登國際期刊封面,10 年間4 度讓研究成果成為國際期刊的封面故事,使蚜蟲躋身為發育生物學的「新興模式昆蟲」。由於蚜蟲為農業重大害蟲,張老師研究團隊目前致力找出阻斷生殖基因表現的策略,期待能將蚜蟲的族群數量大幅降低,使其不再大規模危害農作物。

●主導發育的生命藍圖

雖然蚜蟲大多以無性的孤雌胎生繁衍後代,但它的生活史可因著光週期的改變,轉換為有性世代,只不過在一年當中可有幾十代的無性生殖,但有性生殖僅能一代,而且產後代的效能低了許多。因此,若能找到蚜蟲基因體序列中負責切換無性與有性週期的基因,就有希望能將蚜蟲限縮於有性世代,讓它維持在長達3到4個月的「滯育」時期,以有效控制蚜蟲的繁殖數量。

在本次演講中,張老師將以他和昆蟲發育生物學的相遇為起點,讓觀眾朋友欣賞生殖細胞特化的美妙機制,以及胚胎如何建構「身體計畫」(body plan) 的奧妙。在演講的後半段,張老師將分享他和生殖細胞的另一個「奇遇」,而這次的歷險竟是在生殖細胞核當中的 DNA。從他和DNA 指紋 (DNA fingerprinting) 之父艾略克傑弗瑞爵士 (Sir Alec Jeffreys) 共事的經驗,闡述每個人生殖DNA的獨特性,以及此種獨特性代代相傳的意涵。

生命的發育雖然已被基因預先決定,但岔出生涯藍圖的意外還是會不斷的發生,並且在一次又一次的轉折中給予張老師啟發,開啟嶄新的方向以及更新對生命的體驗。誠如張老師所言:「發掘遺傳密碼和胚胎發育程式間的關聯,真是美到令人讚嘆!」 -- 不管能否獲得立即的答案,這些嘗試都會帶給科學家們對生命新的認識,進而對生命奧秘的探討,也將永不止息。

●11/12 張俊哲老師主講:「燒錄「命孕交響曲.mp3」的生殖細胞」點此報名

 

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