【醫學研究】終於抓到茲卡病毒的小尾巴!

■2016年年初,在世界衛生組織將茲卡病毒列為全球緊急衛生公共衛生事件之後,茲卡病毒就在各國防疫工作項目上霸踞著頭條。茲卡疫情讓臨床醫療人員與研究單位頻頻蹙眉的最大原因,是因為它過去留在人類傳染病歷史的紀錄,實在是太「優良」了。

圖片來源:維基百科
圖片來源:維基百科

撰文|駱宛琳

茲卡病毒的發現,可追溯到1947年烏干達境內的茲卡森林裡。它最早是從森林裡的恆河猴血液檢體裡分離出來,當時已知道茲卡病毒是藉由蚊蟲傳播,並且隸屬於黃質病毒屬。不像黃質病毒屬其他令人頭痛的病毒(例如登革熱病毒),茲卡病毒的「存在感」一直都很隱微不彰;雖然在非洲與亞洲有零星感染個案,但在人類眼皮底下,茲卡病毒都沒惹出什麼大麻煩。一直到2007年,南太平洋上亞普島的疫情,確診加上疑似病例累計有近百件,茲卡病毒才第一次讓大家眉毛抬了一下。回溯發表文獻,當時出現的典型感染症狀是發燒、紅疹、關節痛與結膜炎,跟流感症狀類似,而且大多成人症狀都頗輕微。

2013年,巴西出現第一起茲卡病毒感染案例。後來,茲卡病毒也逐漸在中、南美洲各國現跡。2015年底,劇情卻開始急轉直下。在疫情中心的巴西醫療人員,注意到茲卡病毒的疫區裡,突然大量出現新生兒小頭畸形、還有一些嚴重神經系統疾病案例。之後,雖然臨床上茲卡病毒是造成新生兒畸形的證據一波又一波,但一直都沒有穩紮的實驗結果來確立茲卡病毒究竟是不是造成新生兒小頭畸形的罪魁禍首。

從第一聲警鈴大響開始起,各領域專家通力合作,努力把我們對茲卡病毒近乎為零的了解,慢慢一點一點地填補起來。轉眼大半年過去了,我們似乎也逐漸摸清了它的底細。那到底,茲卡病毒是不是造成新生兒小頭畸形的元凶呢?

在六月初的《自然》期刊上,巴西聖保羅大學Beltrao-Braga博士與Person博士的實驗室,和美國加州大學聖地牙哥分校Muotri博士的研究團隊合作,在這讓人懸念已久的問題上,敲下決定性的一槌。

去年,巴西醫療研究機構Evandro Chagas Institute在境內疫情嚴重地區之一的東北方,分離出病毒株,正好適合拿來做研究。但因為神經系統缺陷只在這波疫情裡出現,以前都沒有相關案例,為了確認導致這次疫情的病毒與新生兒小頭畸形之間的關連,實驗控制組的病毒株選擇,就因而變得極為關鍵。控制組病毒株該如何決定呢?研究人員選用了1947年,由茲卡森林恆河猴血液檢體所分離出來的病毒株。這株最早被發現的茲卡病毒,以猴子為主要寄主,跟現今流竄可以人傳人、在演化上「進化」過的茲卡病毒很不一樣。研究人員還同時用了另一株被用來製造黃熱病疫苗的病毒株「YFV-17D」一起作為控制組。YFV-17D病毒跟茲卡病毒同屬於黃質病毒屬,而且已經證實YFV-17D黃熱病疫苗株引起的抗體反應,無法針對茲卡病毒提供保護作用,顯示這兩個不同的病毒株在本質上並不相同。接下來,研究人員把這三株茲卡病毒分別拿去感染懷孕的純品系雌性小鼠「SJL」與「C57BL/6」,並在新生小鼠一落地後,就檢測神經系統發育狀況。

有趣的是,如果SJL母鼠在懷孕時被感染巴西株茲卡病毒,所生的幼鼠出現跟新生兒小頭畸形類似的症狀。幼鼠不論是出生時的體重、身長,還有頭骨與體長比例等,都比控制組的新生小鼠明顯小、又遲緩。在組織切片、染色分析後,發現受感染的母鼠,會造成新生小鼠的大腦皮質厚度變薄很多。這些發育異常的小鼠大腦細胞,也都詭譎的啟動細胞凋亡的機制。不僅細胞凋亡機轉相關的基因表現量都超過控制組新生小鼠許多,大腦皮質的神經細胞在顯微鏡下,也很明顯可以看到細胞核內出現不正常空泡狀、「空空如也」的型態,染色體反被擠縮到核碎片邊緣。

有趣的是,雖然SJL純品系雌鼠在被感染之後,會使幼鼠大腦發育異常,但C57BL/6的雌鼠即便受到巴西株茲卡病毒感染,生出的幼鼠也都正常。而且,在SJL小鼠的實驗裡,研究人員可以在小鼠胚胎與胎盤檢測到茲卡病毒的存在,顯示巴西株茲卡病毒能夠通過SJL懷孕雌鼠的胎盤而感染胎鼠。但在C57BL/6的懷孕雌鼠上,巴西株茲卡病毒卻無法通過胎盤。SJL和C57BL/6兩不同品系的小鼠都是在免疫學研究裡常被使用的品種。而C57BL/6小鼠相較於SJL小鼠,在對抗病毒的免疫反應裡,可以誘發較強烈的干擾素反應來對抗病毒——這會不會是C57BL/6懷孕母鼠可以保護幼鼠健康成長的關鍵呢?後續的研究很讓人期待呢!

原始論文:Cugola FR et al. The Brazilian Zika virus strain causes birth defects in experimental models. Nature. 2016 May 11;534(7606):267-71. doi: 10.1038/nature18296.

參考資料: 

  1. Faria, N. R. et al. Zika virus in the Americas: early epidemiological and genetic findings. Science 352, 345–349 (2016)
  2. Cao-Lormeau, V. M. et al. Guillain-Barré Syndrome outbreak associated with Zika virus infection in French Polynesia: a case-control study. Lancet 387, 1531–1539 (2016)
  3. Rasmussen, S. A., Jamieson, D. J., Honein, M. A. & Petersen, L. R. Zika virus and birth defects - reviewing the evidence for causality. N. Engl. J. Med

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作者:駱宛琳 美國聖路易華盛頓大學(Washington University in St. Louis)免疫學博士,從事T細胞發育與活化相關的訊息傳導研究。

 

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