【免疫學】維生素C 真的能增強免疫力嗎？

■有感冒前兆的時候，吞幾顆高劑量維生素C，好像已是街頭巷尾人人必會、「預防感冒」的保健常識。但，維生素C真能如此神乎其技地增強免疫力嗎？

撰文｜駱宛琳

維生素C與免疫力之間眉來眼去、似真若假的關係，要從蛋白質教父鮑林博士（Linus Pauling）說起。鮑林博士是目前歷史上唯一一個「獨」享兩次諾貝爾獎，而不用把這殊榮跟其他人分享的科學家（一次諾貝爾化學獎，一次諾貝爾和平獎）。在1960年左右，鮑林博士因緣際會認識了另一位生化學家史東博士（Irwin Stone），他被史東博士大力推廣高單位維生素C可以預防感冒的論點大大吸引，兩人一拍即合。自此，鮑林博士開始身體力行，每天服用一千毫克的維生素C，遠遠高過當時美國食品與藥物管制局建議的成人每日攝取劑量60毫克。後來，鮑林博士更寫了一本書，大大暢談維生素C可以預防感冒與流感。

鮑林博士對維生素C幾近偏執的支持，引起醫療、營養學界一片譁然。正反聲音都有，但大多數的臨床實驗與基礎研究，對鮑林博士的論點都是以負面點評作收。這麼多年來，依然沒有扎實的研究數據與結果，可以支持鮑林博士所謂「高劑量維生素C可以預防感冒、減緩症狀」的論點。

雖然，「免疫系統」的確非常介意我們每天吃進嘴裡的東西，也有很多研究在探討兩者之間的關係；但如果仔細查找現有文獻，會發現目前針對維生素、礦物質等營養元素對免疫系統功能的研究，泰半是由維生素A與維生素D引領風騷。鮑林博士那本狂賣熱銷的書，已經讓維生素C可以預防感冒的「民俗療法」，如都市傳說般深植大家心目中。

所以，維生素C真能增強免疫力嗎？日前，同時有兩篇研究顯示，維生素C可能反而會抑制免疫系統！

在美國聖地牙哥免疫學研究重鎮、拉霍亞過敏暨免疫學院（La Jolla Institute for Allergy and Immunology），由免疫學大巨頭Anjana Rao博士所帶領的研究團隊，發現維生素C對維持與增進調節型T細胞（Regulatory T cells，常簡寫做Treg）的功能非常重要。這聽起來是為維生素C多多益善的論點背書。但問題是，調節型T細胞在免疫系統裡，扮演著抑制、踩剎車的角色，讓免疫系統不至於過度反應。跟其他型T細胞比較起來，調節型T細胞相較之下在人體內的數量非常稀少。這讓調節型T細胞雖然理論上是拿來治療自體免疫反應、或是對付器官移植手術後排斥反應的最佳選擇之一，卻讓這抑制免疫反應的「鑽石王老五」，還無法在現實裡派上什麼用場。

調節型T細胞的發現，在剛開始時爭議不斷。最先，只知道是一群在細胞表面表現CD25，屬於CD4輔助型T細胞底下的一種。一直到十多年前，研究人員找到調節型T細胞所表現的超級關鍵轉錄因子「Foxp3」，才為調節型T細胞家族曖昧不明的身份找到一個清楚的歸宿。調節型T細胞可以從胸腺裡發育而成（通常叫做nTreg細胞，「n」標識這群細胞是自然形成），也可以從周邊還未分化的CD4輔助型T細胞被刺激誘發而形成（所以叫作iTreg，「i」指其是被誘發而成）。而這個超級關鍵轉錄因子「Foxp3」，不僅對於調節型T細胞的發育至關重要，對於從周邊輔助型T細胞分化而來的iTreg細胞來說，也是其維持免疫抑制功能不可或缺的重要推手。

那要如何讓Foxp3的表現在調節型細胞裡穩定又持久呢？如果仔細瞧瞧Foxp3的基因序列，會發現在序列裡面，有至少三段序列雖然位處在非編碼區段（noncoding DNA sequences），但DNA序列非常保守。當這些保守非編碼區段的DNA被甲基化後，Foxp3的表現就會受到影響，而讓調節型T細胞失去了Foxp3的表現。因此，如何在調節型T細胞群裡，維持Foxp3基因的穩定表現，就成為調節型T細胞功能穩定的重要關鍵了！

而Anjana Rao博士所帶領的研究團隊，發現不論是在人類與老鼠的調節型T細胞裡，維持Foxp3基因的去甲基化，都仰賴TET酵素（Ten-eleven translocation enzymes）的幫忙。TET酵素可以維持Foxp3非編碼區段的去甲基化，而使Foxp3在iTreg細胞裡能夠穩定表現。而維生素C可以讓TET酵素保持活性，自然就能夠維持iTreg細胞裡Foxp3的穩定。無獨有偶，韓國翰林大學醫學院Kwon-Ik Oh博士的研究團隊，也在Journal of Immunology期刊上，發表了類似的研究。

值得注意的是，在實驗裡發現，需要維持iTreg細胞穩定的維生素C濃度，大約是50 µM左右就已足夠，而這剛剛好是一般成年人血液內的維生素C濃度。因此，雖然這兩篇研究釐清了維生素C對iTreg細胞功能穩定的重要性，但額外的維生素C攝取量是不是能左右免疫系統的功能，恐怕也還是無法因此就蓋棺論定。

原始論文：
1. Yue X, et al. Control of Foxp3 stability through modulation of TET activity. J Exp Med. 2016 Mar 7;213(3):377-97. doi: 10.1084/jem.20151438. Epub 2016 Feb 22.
2. Sasidharan Nair V, Song MH, Oh KI. Vitamin C Facilitates Demethylation of the Foxp3 Enhancer in a Tet-Dependent Manner. J Immunol. 2016 Mar 1;196(5):2119-31. doi: 10.4049/jimmunol.1502352. Epub 2016 Jan 29.

參考資料：

1. Ooi, S.K., A.H. O’Donnell, and T.H. Bestor. 2009. Mammalian cytosine methylation at a glance. J. Cell Sci. 122:2787–2791. doi:10.1242/jcs.015123
2. Pastor, W.A., L. Aravind, and A. Rao. 2013. TETonic shift: biological roles of TET proteins in DNA demethylation and transcription. Nat. Rev. Mol. Cell Biol. 14:341–356
3. Wu, H., and Y. Zhang. 2014. Reversing DNA methylation: mechanisms, genomics, and biological functions. Cell. 156:45–68. doi:10.1016/j.cell.2013.12.019
4. Zheng, Y., S. Josefowicz, A. Chaudhry, X.P. Peng, K. Forbush, and A.Y. Rudensky. 2010. Role of conserved non-coding DNA elements in the Foxp3 gene in regulatory T-cell fate.

--
作者：駱宛琳　美國聖路易華盛頓大學（Washington University in St. Louis）免疫學博士，從事T細胞發育與活化相關的訊息傳導研究。