【伊波拉專題】一針永「疫」：伊波拉病毒疫苗研發
■所謂預防勝於治療， 如今，離研發出有效的伊波拉疫苗這條終點線，我們還距離多遠呢？
撰文｜駱宛琳
2014年三月底，世界衛生組織正式發佈非洲幾內亞境內，爆發了伊波拉病毒感染。當時，鄰近幾內亞的國家，包括賴比瑞亞跟獅子山，也都出現疑似病例。六月時，一直在疫情最前線支援的無國界醫生組織警告疫情已經失控；八月時，世界衛生組織正式宣布伊波拉疫情為全球衛生緊急事件。自此，伊波拉疫情像是被點燃引信的火藥庫，一發不可收拾，保守估計有兩萬人被確認感染伊波拉病毒，超過八千人因而過世。
在疫情已趨平緩的今日，回頭看去年失控時的人心惶惶，不論是對一般市井小民還是前線防疫工作人員，都是一場不想再經歷一次的噩夢。如今疫情平歇，醫療研究相關人力在喘口氣的同時，也終於能好好重新評估對抗伊波拉病毒的策略。而讓前線人員最想要跟宇宙下訂單的，莫過於一支安全性高，保護性極佳的疫苗了。一支好疫苗，除了能讓致死率降低，對防疫工作的控管也很有效。目前伊波拉病毒的再生基數(reproduction number)預估值約在1.38到2.02之間。再生基數代表著單位時間內，一個已經確診的伊波拉感染病患，會把病毒再傳給幾個人。如果有一支好疫苗，就算只能夠提供部分保護，只要能把再生基數降到1以下，疫情就不會如指數般蔓延，而能夠被控制。
要研發一支好疫苗，得先對伊波拉病毒入侵後所引發的免疫反應瞭若指掌。體液反應(humoral immunity)在對抗伊波拉病毒的免疫機制裡扮演著重要的角色， 主要是靠B細胞產生抗體來形成對抗病毒感染的保護罩。像是目前常聽到用感染後悻存者的血清，或者是實驗性用藥ZMapp（含有三種單株抗體），都是利用抗體反應來達到保護作用，或是把病毒「中和」掉。「中和力」強的抗體(neutralizing antibody)，可以影響病毒跟細胞表面受體結合，抑制病毒進入細胞，或是干擾病毒在進入細胞後把基因體釋放到宿主細胞內的過程，也可能讓病毒成群凝集在一起而失去活性。但抗體在免疫反應裡也在其他反抗機制裡扮演重要角色，例如抗體依賴型細胞介導的細胞毒性作用(antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity)。
目前在臨床試驗中的伊波拉病毒疫苗，主要是針對病毒表面的醣蛋白(glycoprotein)。葛蘭素史克藥廠(GSK)跟美國國家衛生研究院(NIH)合作研發了cAd3-EBOZ；與加拿大政府授權生產的rVSV-EBOV。cAd3-EBOZ疫苗的發展歷史很悠久，在2000年的時候，就有非人類靈長類的研究結果出爐，能夠提供非人類靈長類完全的保護力。這支疫苗主要是用DNA技術為平台，利用去毒性的黑猩猩腺病毒為載體工具來表現多種不同的伊波拉病毒表面醣蛋白。但缺點是，需要接種多次疫苗，而且劑量也偏高，才能讓這支疫苗能夠發揮全面保護力。而rVSV-EBOV疫苗則是利用制弱性水泡口膜炎病毒(VSV)為媒介，來表現伊波拉病毒的表面醣蛋白。但利用VSV為疫苗抗原媒介的安全性也一直為科學界擔心。所以，雖然臨床上這幾支疫苗都進展到人體試驗第三階段，大家也都對其寄與厚望，但是科學家也一直都沒有停止尋找其他的可能性。
另一個希望來源是研發全病毒疫苗(whole-virus vaccines)，利用活性減毒病毒，或是不活化病毒作為抗原。全病毒疫苗在人類疫苗發展上貢獻卓著，保護我們免於許多可能致死的感染病威脅，像是天花疫苗，痲疹、腮腺炎疫苗，流感疫苗等。全病毒疫苗因為提供多種病毒蛋白質與病毒基因體，因此在接種之後，能夠誘發較廣而多面的免疫反應，自然保護效果較佳。但是，針對伊波拉病毒的全病毒疫苗研發卻一直不見有好消息。剛開始時，研究人員嘗試用gamma射線殺死的伊波拉病毒為抗原的疫苗，卻完全失敗。但今年四月時，在Science發表了一篇成功用全病毒疫苗，來保護非人類靈長類免於致死病毒劑量感染的研究報導。Kawaoka博士實驗室利用的病毒株缺失了重要的轉錄活化蛋白VP30，因此無法進行複製。除此之外，他們還利用過氧化氫來進一步殺死病毒。這個去活性的全病毒疫苗並沒有失去它的抗原性，在非人類靈長類的實驗裡，成功的刺激免疫系統產生伊波拉病毒抵抗力。這支疫苗的前景，令人十分期待！
參考資料：
1. Marzi A, et al. Vaccines. An Ebola whole-virus vaccine is protective in nonhuman primates. Science. 2015 Apr 24;348(6233):439-42. doi: 10.1126/science.aaa4919. Epub 2015 Mar 26.
2. Krause PR, et al. Immunology of protection from Ebola virus infection. Sci Transl Med. 2015 May 6;7(286):286ps11. Review.
3. Tully CM, et al. Emergency Ebola response: a new approach to the rapid design and development of vaccines against emerging diseases. Lancet Infect Dis. 2015 Mar;15(3):356-9. doi: 10.1016/S1473-3099(14)71071-0.
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作者：駱宛琳 美國聖路易華盛頓大學（Washington University in St. Louis）免疫學博士，從事T細胞發育與活化相關的訊息傳導研究。
