【免疫學】免疫系統的飢餓遊戲

■「餓一下!讓你的免疫系統更健康」這聽起來像是詐騙集團的廣告台詞,卻愈來愈多研究顯示偶爾讓自己饑餓一下,或許對免疫系統的汰舊換新來說不是壞事。

圖片來源|Shutterstock by crolique
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撰文|駱宛琳

在營養過剩成為現代人煩惱的二十一世紀,許多研究都紛紛探討過量的卡路里攝取, 對健康所造成的影響;免疫學似乎也不意外地跟上了這股風潮。再加上,許多肥胖所引起的代謝症候群相關疾病,也都漸漸被認知為是一種身體內輕微的慢性發炎反應。使得免疫機制在其中所扮演的角色益發引起關注。

然而,「餓出健康」的論調對體內同時養了饞鬼與愛吃鬼的我來說,泰半是耳邊風,總覺得那是BMI超重到離譜的人才要擔心的事。去年夏天,南加州大學Valter Longo博士的實驗室,在 Cancer Stem Cell 上發表一篇關於適度饑餓可以重塑免疫系統年輕與活力的文章。他們在第一階段的臨床試驗上,發現階段性的饑餓循環,對造血幹細胞(Hematopoietic stem cells)來說像是一個打開了一個神奇的開關,會因此改變造血幹細胞的訊息傳導路徑,讓這些幹細胞從休眠狀態轉而勤奮努力地進行再生。

第一階段臨床試驗找來正在進行化學療法的癌症病人,讓他們在接受化療的前兩天時,開始禁食,只能夠喝水,然後接下來的十二天可以正常飲食。然後,以每兩個禮拜禁食兩天的步調,完成為期十二個禮拜的試驗計劃。Longo博士的團隊發現,週期性地禁食可以讓病人在化療過程中,保護造血幹細胞比較不會受到損傷,並且促進造血幹細胞的再生能力。他們所提出來的假說是,禁食過程會使得造血幹細胞內的PKA蛋白激酶(Protein kinase A)表現量下降。而PKA在造血幹細胞的再生是個至關重大的角色:PKA的表現必須被關掉,幹細胞才會從休眠中被喚醒而重拾「再生」的工作任務。他們也在老鼠身上觀察到類似的現象,並在另一個獨立的小型試驗中,讓病人改為禁食72小時,也有同樣的結果。

當時,Longo的研究紅極半邊天,但對愛吃如我的好胃口,也僅僅是隔靴搔癢。總覺得禁食發生在造血幹細胞裡之於免疫細胞的事,像是我在媽媽肚子裡時聽過的莫札特胎教音樂。這一切,都好遙遠啊。直到最近,「餓一下,讓你免疫系統更健康!」的類似論調又再次浮上檯面。這次,是耶魯大學Dixit博士的實驗室,發表在 Nature Medicine 的文章。這篇文章就更有趣了,他們發現禁食時的代謝產物β-羥丁酸鹽(β-hydroxybutyrate),可以抑制NLRP3發炎小體(inflammasome)的活化,進而降低NLRP3所引起的疾病。

什麼是NLRP3發炎小體呢?NLRP3發炎小體是細胞內的一種蛋白質聚合體,是屬於先天性免疫系統裡的重要戰將。可以偵測來自病原菌、環境或是我們自己本身會引起發炎反應的因子。這些發炎因子通常被統稱為DAMPs(damage-associated molecular patterns),常見的例子像是細菌毒素、過量的葡萄糖、神經醯胺、膽固醇結晶等。

NLRP3發炎小體的活化,會啟動下游訊息傳導蛋白質的活性,而使一些會促進發炎反應的細胞激素被釋放出來(包括IL-1β和IL-18)。而NLRP3發炎小體也被發現和許多複雜的疾病都揪扯不清。例如:阿茲海默症、肥胖、第二型糖尿病、心血管疾病,甚至是老化與一些肝腎疾病。通常臨床上在治療NLRP3發炎小體相關疾病的時候,都是用IL-1當作藥物治療的標靶。不論是使用IL-1受體的拮抗劑Anakinra,或是能中和掉IL-1β的抗體Canakinumab等等,都有一定的效果。

Dixit博士所指導的研究團隊想要找出有沒有內生性的訊息傳導機制,可以把不安分的NLRP3發炎小體去活化,結果他們發現β-羥丁酸鹽可以對抗NLRP3發炎小體所引起的發炎反應。β-羥丁酸鹽是一種酮體,由肝臟製造產生,主要是當我們在禁食、或飲食攝取以低碳水化合物為主時、或是進行高強度運動時,細胞所需能量的備案來源。他們發現β-羥丁酸鹽會專一性的抑制NLRP3發炎小體調控發炎反應的訊息傳導途徑,而不是因為禁食所調控的相關生理反應的連帶反應,所以也跟受到抑制的醣解作用無關。

不過值得注意的是,不論禁食是不是能夠透過微調體內代謝反應來重塑免疫系統,實驗中的設計與實驗人員的假說論點,都是「偶一為之」的兩三天階段性禁食,而且是在不會引起營養不良的大前提下進行喔!

參考資料:

  1. Cheng CW, et al. Prolonged fasting reduces IGF-1/PKA to promote hematopoietic-stem-cell-based regeneration and reverse immunosuppression. Cell Stem Cell. 2014 Jun 5;14(6):810-23. doi: 10.1016/j.stem.2014.04.014.
  2. Hine C, Mitchell JR. Saying no to drugs: fasting protects hematopoietic stem cells from chemotherapy and aging. Cell Stem Cell. 2014 Jun 5;14(6):704-5. doi: 10.1016/j.stem.2014.05.016.
  3. Youm YH, et al. The ketone metabolite β-hydroxybutyrate blocks NLRP3 inflammasome-mediated inflammatory disease. Nat Med. 2015 Mar;21(3):263-9. doi: 10.1038/nm.3804.
  4. Kugelberg E. Inflammasome: Starving inflammation. Nat Rev Immunol. 2015 Apr;15(4):199. doi: 10.1038/nri3832. Epub 2015 Mar 6.
  5. Peart KN. Anti-inflammatory mechanism of dieting and fasting revealed. http://news.yale.edu/2015/02/16/anti-inflammatory-mechanism-dieting-and-fasting-revealed

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作者:駱宛琳 美國聖路易華盛頓大學(Washington University in St. Louis)免疫學博士,從事T細胞發育與活化相關的訊息傳導研究。

 

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