【探索32-6】罕見疾病之基因治療
基因治療是現代醫學的重要突破之一，它開啟了以基因層面對抗疾病的新時代。透過人類基因組的解碼、多莉羊的誕生以及下一代測序技術的進步，我們得以深入了解基因的結構與功能，也看到了利用基因技術治療疾病的無限可能。本次演講將聚焦於基因治療的核心技術及其應用，了解基因技術如何為未來的醫療健康帶來嶄新的視野與可能性。
講者｜臺灣大學醫學院小兒科 胡務亮 名譽教授
彙整、撰文｜何郁庭
人類基因組包含約兩萬個基因，其中已有四千個基因被證實與遺傳疾病相關。過去，我們聽聞基因技術多應用於改造動植物，但如今，這項技術已逐步延伸至人類醫學。如何透過病毒載體安全地將基因引入人體，以及這些基因如何避免被代謝，進一步實現治療效果，將是未來最重要的技術之一。
本次演講〈罕見疾病之基因治療〉的主講者胡務亮教授，畢業於國立臺灣大學醫學系，並取得臺大臨床醫學研究所博士學位。胡教授現為中國醫藥大學特聘研究員，同時擔任臺大醫院基因醫學部主治醫師及臺大醫學院小兒科名譽教授。此外，胡教授曾於美國約翰霍普金斯大學遺傳學系擔任研究員，專精於小兒科學、遺傳學、分子遺傳學基因診斷及基因治療等領域。藉由這次主題，聽眾將了解基因技術如何為未來的醫療健康帶來嶄新的視野與可能性。
鹼基對解碼與基因技術的源起
約二十年前，人類完成了全基因組解碼，成功解析了包含約30億個鹼基對（bp）的DNA序列。這一突破最初引發震撼，不僅因其技術挑戰，也因其對傳統信仰的衝擊：人類過去視自身為上帝創造的奇蹟，而基因解碼卻揭示了生命的物質基礎。然而，儘管序列已被解碼，人類對其功能及交互作用的理解仍十分有限。
胡教授分享，科學與基因技術的發展，常借助電影想像展現未來可能。例如1993年的《侏儸紀公園》，描繪科學家從琥珀中提取恐龍血液的DNA，再現遠古物種；另外，2013年經典電影《超人》也將氪星人的基因序列溶入主角體內。在現實中，1996年的桃莉羊則展示了複製技術的實際應用，利用一隻白羊的細胞核與另一隻黑羊的卵子，結合後成功培育出遺傳相同的白羊個體。
近年來，基因序列分析技術突飛猛進。早期解出首個人類基因組耗時多年，而現今使用次世代測序（next generation sequencing, NGS），僅需兩天即可完成40個全基因組的分析。若資金充足，一週內甚至可實現大規模解碼，每人都能獲得存有自身基因數據的裝置。然而，數據安全與隱私風險也帶來新的挑戰，需更審慎地權衡其應用價值與潛在風險。
人類在解析基因後，著手探討基因與生命功能的關聯。初步估算，人類基因數量約兩萬個，且其中僅四千多個基因被確認與遺傳疾病相關，顯示人類對基因功能的理解仍存在大量未知。如今，科學家已能精準操控基因表現，透過將目標基因插入環狀質體，再導入動物胚胎，使基因在出生個體中呈現特定表徵，如螢光顏色分布，甚至實現多種顏色在特定組織的表現。至於基因表現與否，全仰賴「啟動子」的調控，決定基因的表現位置、時間與方式。
基因治療策略的原理
基因治療的核心挑戰在於如何將目標基因送入細胞內發揮作用，而最常見的方法是利用病毒作為基因載體。胡教授說明，這一策略源於病毒最重要的天性：將自身的DNA或RNA打入細胞內，進行繁衍。
以噬菌體為例，這是一種專以細菌為宿主的病毒。當噬菌體附著在細菌表面後，會將自己的DNA注入細菌內，操控宿主細胞幫助其繁殖。病毒的DNA通常較短，可以製造的蛋白質種類相當少，因此依賴宿主細胞製造各式病毒所需的蛋白質進行繁殖，是一種介於生物與非生物之間的存在。
科學家正是利用病毒的這些特性，對其進行改造，使其成為基因治療的載體，將目標基因透過病毒送入細胞中。根據病毒種類的不同，其應用也有所差異。例如，腺病毒是常見的基因治療載體之一，DNA大小約為36kb；而腺相關病毒（adeno-associated virus, AAV），雖然DNA大小僅約4500bp，基因容量有限，但因其低免疫原性及較少副作用，廣泛用於基因治療。此外，RNA病毒（如COVID病毒）也是其中一項受人關注的病毒類別，其基因體量約為30kb，介於腺病毒與AAV之間。
病毒進入細胞後，會將外殼打開，釋放遺傳物質到細胞內，啟動不同的基因表現機制。這些機制主要分為兩類，第一類是直接插入染色體，將病毒遺傳物質插入宿主細胞的染色體中，使其成為細胞的一部分，隨著細胞分裂而穩定遺傳。第二種是獨立存在於細胞核，並未插入染色體中。這樣的基因仍能被表達，但不會隨宿主細胞的分裂而複製，因此作用時間有限，對細胞的潛在傷害較小。
基因治療罕病，讓不可能成為可能
基因治療的進展讓許多過去無法治癒的疾病，逐步邁向可能。最早期以腺病毒為載體的基因治療嘗試並不順利，然而隨著科學家對腺病毒的改造與應用，以腺病毒製作的AZ疫苗在新冠疫情爆發期間，因為最早出現，造福了非常多第三國家的人民。在腫瘤治療方面，科學家嘗試結合腺病毒毒性與基因轉殖技術等雙重機制，得以有效治療黑色素瘤。
除黑色素瘤與疫苗，以「泡泡男孩」故事聞名的重度免疫缺乏症，過去只能依賴骨髓移植，如今透過慢病毒載體，將健康基因送入病患血液幹細胞，再回輸至體內，恢復患者免疫功能。另如電影《羅倫佐的油》中提到的腎上腺白質退化症（adrenoleukodystrophy, ALD），現在也可透過骨髓基因治療阻止腦部病變，成效顯著。
AAV是另一種重要的基因治療工具，雖然其基因容量僅5kbp，但經過精心設計與包裹後，成為精準的基因運送載體。在視網膜疾病如萊伯氏先天性黑矇的治療中，基因改造病毒注入眼內後，患者重拾光明，相關療法已獲核准並即將在臺灣上市。
另一成果是脊髓性肌肉萎縮症（spinal muscular atrophy, SMA）。這種過去無藥可治的疾病，現在有不同的治療手段，其中，AAV載體的治療可將基因注入患者體內，重建運動神經元功能，顯著改善病情，這一療法曾被譽為全球最昂貴的藥物。同樣地，AAV也被用於治療遺傳性的血友病，透過基因療法，患者的肝臟將可自行產生凝血因子。關於臺灣自行研究的例子，胡教授則舉神經疾病的案例，一種幼兒因腦部缺乏多巴胺而引發的罕見疾病——AADC缺乏症，在臺大醫院團隊的努力下，可透過AAV載體將製造多巴胺的基因hAADC送入腦部，顯著改善患者運動功能，且此療法已獲歐盟與美國FDA核准。
此外，基因編輯技術CRISPR的誕生更是改變了基因治療的格局。CRISPR系統利用RNA辨認DNA並精確切割，為基因編輯提供了簡單且高效的工具。首款CRISPR藥物在2024年核准，用於治療地中海型貧血和鐮刀型貧血，標誌著基因編輯正式進入臨床應用。
基因治療的進展讓我們看到，現實醫療技術與胡教授分享的科幻小說情節正逐步趨近，從罕見疾病的治癒到生命極限的挑戰，科學正在以前所未有的速度推進。科幻成為現實或許不再是假設，而是正在實現的進行式。隨基因技術的持續突破，我們可能重塑人類對生命的理解與定義，而科學打造的未來或許將超越我們的想像。
✨延伸閱讀：《【人物專訪】病毒的天性是基因治療的基本要素——專訪臺大醫學院小兒科胡務亮名譽教授》
