站在生物學邊上的物理學家
撰文／Thania Benios｜譯者╱張亦葳
轉載自《科學人》2008年5月第75期
魏金斯希望能用機器學習來發展模式，以預測在各種狀況下生物體內所有基因的表現，進而解釋某些細胞異常或轉為癌細胞的原因。
魏金斯坐在機場的接駁巴士裡，準備前往卡維里理論物理研究所演講。此時他收到一位同事的訊息，而打開了一個微軟Excel檔案。表格內的數字和他受邀主講的生物高分子物理學（biopolymer physics）沒什麼關係，反而跟出芽酵母菌（budding yeast）的基因活動有關，更清楚的說，這些數字是酵母菌在生殖週期當中，全部6200個基因所表現的信使RNA（mRNA）量。魏金斯回憶起2002年春天的那個日子，他說：「那是我生平第一次看到這樣的東西。」當時他同事問的是：「你怎麼解釋這些數據？」
這位美國哥倫比亞大學的應用數學暨物理學家當年36歲，決定認真思考這個問題，而沒有逃避它，經過六年的光陰，他想他現在有了答案。魏金斯深入他所不熟悉的領域，費心使用人工智慧中的機器學習工具，將真實世界中生物基因製造蛋白質的相關資訊模組化。1950年代後期，工程師為了預測輸入電腦的資料會產生什麼結果，而設計了這些工具，現在，魏金斯他們把機器學習引進自然科學領域，但並非讓它預測輸入與輸出，而是分析介於其間的「基因調控模式」這個黑盒子裡，裝著什麼秘密。
這項工作的推動始於1990年代後期，因為高產量技術的出現，可提供比從前更多的mRNA表現圖譜及DNA序列，魏金斯說：「那讓我們對生物學現象有了完全不同的思維。」其中的關鍵技術是DNA微陣列（DNA microarray），那是一種晶片，能自動大量展示基因活動的全貌及其在各種細胞內表現的程度。利用過去認為雜亂不全的資料，生物學家如今可推測某個基因在不同細胞內是否會表現，並由產生的蛋白質組合判斷細胞是否健康。
但預測這樣的基因活動，需要釐清它們的基本規則。現任哥倫比亞大學生物學副教授的理論物理家布森馬克（Harmen Bussemaker）說：「長久以來，這些規則都被關在一個個細胞中，演化至今仍隱藏了好東西。」
為了找出這些規則，科學家需要統計數據，以推論基因與調控蛋白質間的交互作用，並將基因與蛋白質之間的長期動態模式，用數學的方法描述出來。只不過，對從未研究過粒子或行星等主題的物理學家而言，統計學根本是種詛咒，英國物理學家拉塞福（Ernest Rutherford）就曾經這麼形容：「如果你的實驗需要用到統計，那麼你應該做過更好的實驗了。」
可是，魏金斯說：「使用晶片的實驗用不著你動手就能完成，而且生物學不會給你一個模式去解釋那些資訊。」更有挑戰的是，有無數方式可以形成DNA、RNA和蛋白質的組件，而且還有具些微差異的互動規則在影響著它們的活動。因此，想要將互動模式回歸基本層面，即使可能，困難度也很高。有些基因和蛋白質甚至是未知的，美國普林斯頓大學的生物物理學家彼亞雷克（William Bialek）說：「你正試著利用自己不是非常了解的工具，要在自然界找到一些令人信服的東西。你被迫成為一個不可知論者。」
魏金斯相信，許多機器學習的演算法可以在這種條件下發揮很好的功能。他說，即使有這麼多變數，「機器學習會讓資料自己決定哪些是有用的部份。」
在美國加州聖巴巴拉市的卡維里研究中心，魏金斯試著建立一套酵母菌基因調控系統的模式，以歸納基因和調控因子共同影響DNA轉錄mRNA的法則。他採用了幾種不同的演算法，然後開始參加有關基因調控的討論會，那是由當時在哥倫比亞大學指導計算生物學的勒斯里（Christina Leslie）所主持，勒斯里建議他使用一種叫做分類器的機器學習工具。假設現在有一個演算法，我們要它辨別有自行車與無自行車的圖片，分類器可從特定的樣本中，進行篩選並測量相關資訊，逐漸推論出分類的規則，有了這些規則，那個演算法便會產生一個模式，可推論新的圖片中有沒有自行車。用於研究基因調控系統，這個學習的任務則變成「預測基因是否會增加或減少製造蛋白質的活動」。
2002年秋天，魏金斯及勒斯里合作研發了一個演算法，嘗試分析在冷、熱及缺乏營養等不同條件下，酵母菌中調控因子DNA序列與mRNA表現量的關係。特別的是，這個名為「啟動子重複片段序列集辨識法」（MEDUSA）的演算法，能推敲每一種DNA啟動子序列與調控子可能的配對情形。然後，就像小朋友根據字、義畫連連看一樣，MEDUSA會從模式與模擬的資料中，找出最佳的配對（魏金斯稱之為「邊」）。每當MEDUSA找到一種配對情形，模式內就會新增一道規則，來搜尋下一個配對，之後，以該規則改進既有模式的程度，決定出各種配對的優勢強度。這些強度差異讓魏金斯團隊能夠判斷哪些配對比較重要，以及它們對酵母菌6200個基因活動所產生的影響為何。藉著一次增加一組配對，MEDUSA可預測哪些基因帶動或中止了RNA的合成，同時亦顯示生物轉錄邏輯的共同機制。
魏金斯團隊開始研究酵母菌外的生物。最近他們發現，對高等一點的生物（例如線蟲及包括人類淋巴球在內的數種細胞株），MEDUSA也能準確預測基因調控的模式。他們並可測知在癌細胞株中，哪些基因在應該降低表現量時反而增加活動，或該增加表現量時反而減少活動。不過，最終目的是希望能了解基因的協調活動，並透過統計方法推論導致細胞異常的交互作用是哪些。
雖然MEDUSA針對測試資料有精準的預測，但在真實世界的生物系統是否也會發揮作用，目前仍無法確定，要達到這個目的，每個環節都必須經過測試才行。而且，基因晶片數據能測量出多少表現程度，也不甚清楚，因為能準確預測，不一定就能反應真實現象。另外，機器學習可能讓科學家產生特別偏向結果的假說，創造MEDUSA學習規則系統的聖地牙哥大學佛羅恩德（Yoav Freund）評論：「所以任何數據上的關聯性都可能只是僥倖。」
為了克服種種限制，科學家必須繼續通過考驗，也要樂於採納這些工具。杜克大學的機器學習專家赫特明克（Alex Hartemink）說：「機器學習在物理學領域尚未廣為人知，但是魏金斯似乎很自然就接觸它，並且去學習其他的技術。我想，我們需要更多這樣的人，願意出發到未知的森林裡探險，找到新的資源帶回來，然後說：『大家來看喔！我發現了好東西』。」
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