防堵金黃色葡萄球菌感染,用細菌載體攻破生物膜防護罩

在使用侵入式醫療器材(如心律調節器、假肢矯形植入物、心臟瓣膜和血管導管等)的情況下,為防止細菌感染,病人往往需要在一段時間內服用抗生素。但有時仍會受到感染,這是因為細菌會聚集在醫材表面形成了生物膜,而此層薄膜很難穿透,使得細菌產生抵禦抗生素及化學藥品的能力。因此,開發具有分解生物膜能力的細菌載體,將有助於改善因侵入式醫療器材造成的細菌感染,有潛力提供一個較抗生素或殺菌劑更為有效、便宜及安全的療法。

圖片來源:Pixabay

撰文|陳淵銓

金黃色葡萄球菌的威脅

金黃色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)是革蘭氏陽性細菌,屬於一種廣泛存於前鼻咽部和皮膚表面的正常菌叢(normal flora),通常存在於大多數的健康個體中,雖然平時與人體和平共存,但在人體免疫功能減弱時仍會造成機會性感染(opportunistic infection),或者在抗藥性菌株出現時仍有可能引起嚴重疾病,脆弱的患者群體和細菌獲得多重抗藥性會使得感染的有效治療更加困難。具有抗生素抗藥性的菌株,例如抗甲氧西林(methicillin)及抗萬古黴素(vancomycin)的金黃色葡萄球菌,很容易通過直接接觸而傳播,使得大量個體受到感染。金黃色葡萄球菌是引起院內感染(nosocomial infection)的主要病原體之一,通常藉由醫護人員的直接接觸或由於侵入性醫療程序(如手術和醫療器材的植入等)而傳播,金黃色葡萄球菌相關感染導致住院時間增加及住院相關死亡率提高,已造成沉重的醫療負擔。

生物膜對細菌的保護作用

醫療器材植入物的表面通常富含蛋白質,細菌表面的粘附基質分子(adhesive matrix molecule)識別這些蛋白質後,便會為生物膜(biofilm)的形成提供了一個生態位(niche)。生物膜是由蛋白質、DNA 和多醣類組成的細胞璧外部絨毛狀的細胞外聚合物(extracellular polymeric substance),有助於細菌黏附在物體表面、濃縮養分及形成共生體系,細菌亦可能會藉由生物膜逃避宿主的防禦,並對殺菌劑產生耐受性,這使得具有生物膜的細菌感染特別難以根除。此外,缺乏對生物膜具有特異性的生物標誌物(biomarker)使得這種感染的檢測和診斷十分困難。金黃色葡萄球菌因具有抗生素抗藥性和表現型適應性(phenotypic adaptation)而常引起難以治癒的慢性持續感染,這兩者都來自其形成生物膜的能力。因為金黃色葡萄球菌是常見會產生生物膜的細菌,傳統抗生素對這種細菌並沒有效果,所以患者只能靠頻繁更換侵入式醫療器材以避免感染,且相較一般細菌,金黃色葡萄球菌產生抗藥性的機率要高1000 倍。因此,開發針對金黃色葡萄球菌的生物膜感染是有需要的,對抗感染策略包括:(1)預防方法,開發抗生物膜表面塗層,包含生物膜特異性疫苗抗原;(2)根除方法,了解生物膜產生和致病機制的特性,發展靶向對抗生物膜感染的策略。

利用細菌載體攻破生物膜

肺炎黴漿菌 (Mycoplasma pneumoniae)是一種特性介於細菌和病毒的微生物,細胞結構及基因組與一般細菌迴異,並不具有細胞壁,主要生存在人體呼吸道,感染時會引發肺炎,但是作為載體卻有兩個主要優勢:(1)遺傳密碼特殊,可降低在造成基因轉移到其他細菌的風險;(2)雖然沒有細胞壁,但是能夠分泌可靶向分解生物膜的蛋白質因子。

在2021年,西班牙研究人員將改造過的肺炎黴漿菌注入小鼠體內後,開發出一種能夠破解生物膜防護罩的技術,研究結果發表於國際期刊《Molecular Systems Biology》。他們先利用基因工程技術降低肺炎黴漿菌的致病力,並提升其分泌可分解生物膜蛋白質因子的能力,再使用這項「活醫療載體(living medicine vector)」攻擊金黃色葡萄球菌。結果顯示在小鼠體內注射改良後的肺炎黴漿菌,能使金黃色葡萄球菌感染的發生率降低了 82%。此項研究提出了可以改善侵入式醫療器材造成細菌感染的方法,細菌載體不僅較抗生素或殺菌劑更為有效、便宜及安全,而且細菌的基因體較小,便於進行基因改造,傳送進入生物體後也能持續分泌治療分子(可分解生物膜的蛋白質因子)。這項技術可以有效抑制金黃色葡萄球菌的生長,這也是將來能應用改善慢性疾病治療的方向。因此,研究團隊預計在 2023 年啟動人體試驗進行驗證。

在過去的十年中,人類越來越認識到金黃色葡萄球菌的生物膜是引起多種感染的主因,包括醫療器材植入物的相關感染、慢性傷口、骨髓炎、纖維化肺部感染及心內膜炎等,改善侵入式醫療器材造成的細菌感染已成為當務之急。目前科學界對金黃色葡萄球菌產生生物膜的研究有助於更好地了解其致病機制的複雜性,並已在開發針對生物膜感染的療法方面取得重大進展,用以改善侵入式醫療器材植入人體所造成的細菌感染。

 

參考資料

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