子宮內膜容受性檢測在促進胚胎成功著床上的作用

成功懷孕除與胚胎本質有密切關係外，子宮內膜狀況亦為重要的一環。試管嬰兒療程中準備植入胚胎前，除了安排輸卵管攝影、子宮鏡及自體免疫篩檢以確認著床環境外，還需要利用子宮內膜容受性檢測（ERA）以選擇最佳時間點來「精準植入」胚胎，促成試管嬰兒成功率的顯著增加。我們在本文將介紹試管嬰兒技術的子宮內膜容受性檢測，如何藉由找到個人最適合的著床窗期，以協助受到不孕症困擾的夫妻提升成功懷孕的機會。

撰文｜陳淵銓

子宮內膜容受性檢測（Endometrial receptivity analysis, ERA）

在人工輔助生殖技術中，胚胎品質及子宮內膜容受性是胚胎植入成功的兩大關鍵要素。臨床上時常有已接受試管嬰兒療程，並植入經胚胎植入前染色體篩檢（preimplantation genetic screening）確認染色體正常的胚胎，仍未能成功懷孕的例子。因此，試管嬰兒療程在植入胚胎前會先進行子宮腔鏡檢查及內膜厚度檢測（endometrium lining），但多偏向於巨觀檢測，有關胚胎著床的微觀機制及分子檢測，仍缺乏客觀且科學的診斷。

子宮內膜為懷孕期間胚胎著床與發育之處，在每個月經週期僅有一段特別時期，亦即當著床窗（window of implantation）打開的時候，才具有接受胚胎著床的能力，其中約70% 的人是在排卵後5-7天（月經周期第19-21天）開啟著床窗，而約30% 的人並不在此範圍內（非標準窗期），適當的著床窗時間會提前或延後1-2天。著床窗期之子宮內膜細胞形態、架構與功能均發生變化，其中以子宮上皮細胞的頂端細胞膜上的突起 (pinopode) 形成最具指標性，在各種激素（hormone）、生長因子、黏附因子及細胞激素（cytokine）複雜的交互調節下，囊胚（blastocyst）會與子宮內膜相互識別，並進行定位、黏附而植入上皮細胞層，最後成功著床於子宮內膜。由於著床窗期時間十分短暫，所以找出適當的著床窗期十分重要。

ERA是子宮內膜在受到外源性黃體素浸潤的條件下，經採樣子宮內膜細胞後，使用次世代基因定序（next generation sequencing）分析超過300種與子宮內膜容受性相關的基因，檢測出最適合植入胚胎的時間，而研究報告已指出錯誤的胚胎植入時間是造成反覆性胚胎著床失敗 (repeated implantation failure) 的主要原因之一。通常ERA報告會有容受期 (Receptive)及非容受期 (Non-receptive)兩種結果：若檢測結果顯示為容受期，表示著床窗期是採檢當日，建議在用藥條件與檢體採集相同的狀態下植入胚胎；若檢測結果顯示為非容受期，表示採檢時間並非子宮的著床窗期，須利用大數據進行計算，方能得到真正的著床窗期，用以預測胚胎植入的個人化最佳時間點。著床時期可分成下列三個：

1. 著床期（Receptive）：亦即適當著床窗期，採樣時間即為子宮內膜接受期，可依據檢測結果立即安排胚胎植入。
2. 前著床期（過早）（Pre-receptive）：採樣時間在著床窗開啟之前，植入週期須延長黃體素服用時間及遲延植入胚胎。
3. 後著床期（過晚）（Post-receptive）：採樣時間在著床窗開啟之後，植入週期須縮短黃體素服用時間及提早植入胚胎。

適合進行ERA的女性包括借卵者、35 歲以下植入一次未懷孕者、年齡超過43歲者及相關檢查（如輸卵管造影、子宮鏡檢查及自體免疫血液檢測）皆正常，但多次植入染色體正常囊胚未懷孕者。

ERA的系統性回顧（systematic review）及綜合分析（meta-analysis）

在2019年，英國研究人員歸納了163項總體質量中等的研究（88834名女性），其中96項納入綜合分析，目的是檢視觀察性研究（observational study）的證據，這些證據支持將子宮內膜接受標記物（endometrial receptivity marker）作為希望懷孕婦女的妊娠結局的預後因素，以幫助醫生選擇最有用的標記物，並進一步提供訊息。他們分別分析在自然受孕（natural conception）、人工授精（intrauterine insemination, IUI）及體外受精（in vitro fertilization, IVF）的條件下，利用超音波、子宮內膜活檢（biopsy）、子宮內膜積液抽吸（fluid aspirate）和子宮鏡檢查（hysteroscopy）來評估的各種子宮內膜接受標記物，發現在臨床懷孕和各種子宮內膜接受標誌物（如子宮內膜厚度、子宮內膜模式、多普勒指數、子宮內膜波狀活性及各種分子）之間有關聯性，這些標記物預測臨床妊娠的能力較弱，無法在臨床上應用，但有幾項現代分子測試的結果令人鼓舞，雖尚待進一步的數據。分析後的測試概率可用於臨床上管理夫妻在生育治療（IUI和IVF）期間的期望，子宮內膜的容受性被視為二分結果（存在或不存在），但是在著床窗期應存在各種水平（level）的子宮內膜的接受度，如不同的轉錄組特徵（transcriptomic signature）可以代表不同水平的接受度，這與不同的懷孕結局具相關性。生物標誌物（biomarker）的極值（與平均值相反）可能具有重大的預後和診斷意義，但未在平均值中顯現出來。因此，他們建議採用生物標誌物水平的分類結果（outcomes by categories of biomarker levels），而非臨床結果組中生物標誌物水平的平均值（mean）。

結論

早期生殖衰竭（early reproductive failure）是妊娠期的最常見併發症（complication），只有30％ 的懷孕達到活產。成功的懷孕取決於胚胎植入的適當時間點，這個過程涉及子宮內膜和囊胚之間的相互作用。據估計，胚胎本質上的缺陷約佔植入失敗機率的三分之一，而子宮內膜的接受能力欠佳及胚胎－子宮內膜的交互作用改變則約佔其餘的三分之二，而近年ERA的普遍使用已顯著提升試管嬰兒胚胎著床的成功機率。子宮內膜的容受性一直是過去多年來廣泛研究的重點，使人們對與胚胎－子宮內膜的交互作用機制和植入相關的過程有深入的了解，但將這種理解轉化為在臨床上具有實質意義的預後檢測（prognostic test）和子宮內膜容受能力的治療，則仍有待進一步的研究。

參考資料：

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