子宮內膜容受性檢測在促進胚胎成功著床上的作用

成功懷孕除與胚胎本質有密切關係外,子宮內膜狀況亦為重要的一環。試管嬰兒療程中準備植入胚胎前,除了安排輸卵管攝影、子宮鏡及自體免疫篩檢以確認著床環境外,還需要利用子宮內膜容受性檢測(ERA)以選擇最佳時間點來「精準植入」胚胎,促成試管嬰兒成功率的顯著增加。我們在本文將介紹試管嬰兒技術的子宮內膜容受性檢測,如何藉由找到個人最適合的著床窗期,以協助受到不孕症困擾的夫妻提升成功懷孕的機會。

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撰文|陳淵銓

子宮內膜容受性檢測Endometrial receptivity analysis, ERA

在人工輔助生殖技術中,胚胎品質及子宮內膜容受性是胚胎植入成功的兩大關鍵要素。臨床上時常有已接受試管嬰兒療程,並植入經胚胎植入前染色體篩檢(preimplantation genetic screening)確認染色體正常的胚胎,仍未能成功懷孕的例子。因此,試管嬰兒療程在植入胚胎前會先進行子宮腔鏡檢查及內膜厚度檢測(endometrium lining),但多偏向於巨觀檢測,有關胚胎著床的微觀機制及分子檢測,仍缺乏客觀且科學的診斷。

子宮內膜為懷孕期間胚胎著床與發育之處,在每個月經週期僅有一段特別時期,亦即當著床窗(window of implantation)打開的時候,才具有接受胚胎著床的能力,其中約70% 的人是在排卵後5-7天(月經周期第19-21天)開啟著床窗,而約30% 的人並不在此範圍內(非標準窗期),適當的著床窗時間會提前或延後1-2天。著床窗期之子宮內膜細胞形態、架構與功能均發生變化,其中以子宮上皮細胞的頂端細胞膜上的突起 (pinopode) 形成最具指標性,在各種激素(hormone)、生長因子、黏附因子及細胞激素(cytokine)複雜的交互調節下,囊胚(blastocyst)會與子宮內膜相互識別,並進行定位、黏附而植入上皮細胞層,最後成功著床於子宮內膜。由於著床窗期時間十分短暫,所以找出適當的著床窗期十分重要。

ERA是子宮內膜在受到外源性黃體素浸潤的條件下,經採樣子宮內膜細胞後,使用次世代基因定序(next generation sequencing)分析超過300種與子宮內膜容受性相關的基因,檢測出最適合植入胚胎的時間,而研究報告已指出錯誤的胚胎植入時間是造成反覆性胚胎著床失敗 (repeated implantation failure) 的主要原因之一。通常ERA報告會有容受期 (Receptive)及非容受期 (Non-receptive)兩種結果:若檢測結果顯示為容受期,表示著床窗期是採檢當日,建議在用藥條件與檢體採集相同的狀態下植入胚胎;若檢測結果顯示為非容受期,表示採檢時間並非子宮的著床窗期,須利用大數據進行計算,方能得到真正的著床窗期,用以預測胚胎植入的個人化最佳時間點。著床時期可分成下列三個:

  1. 著床期(Receptive):亦即適當著床窗期,採樣時間即為子宮內膜接受期,可依據檢測結果立即安排胚胎植入。
  2. 前著床期(過早)(Pre-receptive):採樣時間在著床窗開啟之前,植入週期須延長黃體素服用時間及遲延植入胚胎。
  3. 後著床期(過晚)(Post-receptive):採樣時間在著床窗開啟之後,植入週期須縮短黃體素服用時間及提早植入胚胎。

適合進行ERA的女性包括借卵者、35 歲以下植入一次未懷孕者、年齡超過43歲者及相關檢查(如輸卵管造影、子宮鏡檢查及自體免疫血液檢測)皆正常,但多次植入染色體正常囊胚未懷孕者。

ERA的系統性回顧(systematic review)及綜合分析(meta-analysis

在2019年,英國研究人員歸納了163項總體質量中等的研究(88834名女性),其中96項納入綜合分析,目的是檢視觀察性研究(observational study)的證據,這些證據支持將子宮內膜接受標記物(endometrial receptivity marker)作為希望懷孕婦女的妊娠結局的預後因素,以幫助醫生選擇最有用的標記物,並進一步提供訊息。他們分別分析在自然受孕(natural conception)、人工授精(intrauterine insemination, IUI)及體外受精(in vitro fertilization, IVF)的條件下,利用超音波、子宮內膜活檢(biopsy)、子宮內膜積液抽吸(fluid aspirate)和子宮鏡檢查(hysteroscopy)來評估的各種子宮內膜接受標記物,發現在臨床懷孕和各種子宮內膜接受標誌物(如子宮內膜厚度、子宮內膜模式、多普勒指數、子宮內膜波狀活性及各種分子)之間有關聯性,這些標記物預測臨床妊娠的能力較弱,無法在臨床上應用,但有幾項現代分子測試的結果令人鼓舞,雖尚待進一步的數據。分析後的測試概率可用於臨床上管理夫妻在生育治療(IUI和IVF)期間的期望,子宮內膜的容受性被視為二分結果(存在或不存在),但是在著床窗期應存在各種水平(level)的子宮內膜的接受度,如不同的轉錄組特徵(transcriptomic signature)可以代表不同水平的接受度,這與不同的懷孕結局具相關性。生物標誌物(biomarker)的極值(與平均值相反)可能具有重大的預後和診斷意義,但未在平均值中顯現出來。因此,他們建議採用生物標誌物水平的分類結果(outcomes by categories of biomarker levels),而非臨床結果組中生物標誌物水平的平均值(mean)。

結論

早期生殖衰竭(early reproductive failure)是妊娠期的最常見併發症(complication),只有30% 的懷孕達到活產。成功的懷孕取決於胚胎植入的適當時間點,這個過程涉及子宮內膜和囊胚之間的相互作用。據估計,胚胎本質上的缺陷約佔植入失敗機率的三分之一,而子宮內膜的接受能力欠佳及胚胎-子宮內膜的交互作用改變則約佔其餘的三分之二,而近年ERA的普遍使用已顯著提升試管嬰兒胚胎著床的成功機率。子宮內膜的容受性一直是過去多年來廣泛研究的重點,使人們對與胚胎-子宮內膜的交互作用機制和植入相關的過程有深入的了解,但將這種理解轉化為在臨床上具有實質意義的預後檢測(prognostic test)和子宮內膜容受能力的治療,則仍有待進一步的研究。

 

參考資料:

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