認識史蒂芬強森症候群(Steven-Johnson Syndrome)

史蒂芬強生症候群(Stevens Johnson Syndrome,SJS)是指嚴重藥物過敏症狀,特徵是先出現類似流感的症狀,接著皮膚出現多型性環狀紋、紅斑及疹子,面積逐漸擴大,隨後出現水皰,嚴重時造成人體黏膜受損,甚至多重器官衰竭而死亡,致死率可達30%以上,雖屬罕見疾病,但仍令人聞之色變。目前引起SJS的原因尚未十分清楚,真正病因仍在持續研究中,我們將在本文中引導讀者認識SJS的症狀、成因及治療,並探討其引發毒性表皮溶解之機轉。

圖片來源: Pixabay

撰文/陳淵銓

●發現歷史

在1922年,兩位美國小兒科醫生Albert Mason Stevens及Frank Chambliss Johnson首先觀察並描述史帝芬強生症候群(Steven-Johnson Syndrome, SJS),當時他們發現2位7~8歲小朋友皆有發熱、皮疹、頰膜炎症及嚴重結膜炎等症狀(an extraordinary, generalized eruption with continued fever, inflamed buccal mucosa, and severe purulent conjunctivitis),因而被命名為 SJS,但當時兩位患者被誤診為出血性痲疹(hemorrhagic measles)。

●發病及症狀

SJS是一種因皮膚與黏膜嚴重過敏反應(an immune-complex–mediated hypersensitivity complex that typically involves the skin and the mucous membranes)而造成的致命性疾病,臨床上皮膚剝落程度超過30%者,稱為毒性表皮溶解(toxic epidermal necrolysis),致死率可高達30%。患者發病初期會先出現類似流感的典型前驅症狀(prodromal symptom),包括咳嗽、多痰、乏力、頭痛及關節痛等,接著在面部與軀幹上半部位皮膚會出現對稱性皮疹(burning rash that begins symmetrically on the face and the upper part of the torso)-靶心狀病灶(target lesion),面積逐漸擴大,隨後出現水皰,擴及全身黏膜組織,包括眼、鼻、口、陰道、尿道、胃腸道及下呼吸道等各部位,嚴重時會引起全身表皮細胞死亡,導致表皮與真皮分離(detachment),併發症則包括多重器官衰竭、角膜脫落及失明。引起SJS的原因尚未完全釐清,但現階段研究顯示可能是藥物過敏、微生物感染或遺傳基因所導致,其中以藥物過敏占最大宗(表1)。

 

表1:可能引發史帝芬強生症候群的原因

原因 說明
藥物過敏 (1)  抗生素:如Penicillin、磺胺劑、Aminoglycoside、Macrolide。

(2)  精神科用藥:如Phenytoin、Carbamazepine、Valproic acid、Barbiturate、Phenobarbital、Phenytoin、Valproic acid。

(3)  抗癲癇藥:如Psychoepileptic、Phenytoin。

(4)  非類固醇抗發炎藥(NSAIDs):如Butazone類衍生物、Diclofenac、Ketoprofen、Oxicam類衍生物(piroxicam, tenoxicam)、Salicylate、Sulpyrin、Sulindac。

(5)  抗痛風藥:如Allopurinol。

(6)  其他:如Acetaminophen、Antimalarial、Antiretroviral drug、Aspirin、 Penicillamine。

微生物感染 細菌性、病毒性疾病或真菌感染。
遺傳基因 藥物激發免疫反應,特別是經由人類白血球抗原(human leucocyte antigen, HLA)的交互作用而活化細胞毒性淋巴(CD8+ T)細胞,釋放大量的顆粒素(granulysin)。這些相應的基因包括HLA-B1502, HLA-B5801, HLA-B44, HLA-A29, HLA-B12, HLA-DR7, HLA-A2, HLA-A0206, HLA-DQB10601

 

●治療及照護

過敏反應(allergy)分為以下四型:(1)第一型:即發性過敏反應(immediate hypersensitivity),亦稱 IgE介導型過敏反應(IgE mediated hypersensitivity);(2)第二型:抗體依賴型和細胞毒殺過敏反應(antibody-dependent cytotoxic hypersensitivity);(3)第三型:免疫複合體媒介過敏反應(immune complex-mediated hypersensitivity);(4)第四型:遲發性過敏反應(delayed-type hypersensitivity)。SJS通常是病患接觸到某些藥物超過2-3天,有些個案甚至超過5天後,才開始出現症狀,故應屬於遲發性過敏反應。

SJS的治療與照護首應停用可能引起此副作用的藥物,病人避免用手抓癢而導致破皮以預防感染,因若皮膚黏膜受損,便成為高危險群,嚴重者可能因敗血症而死亡,故應注意有無受到感染的徵兆(如口腔破損、發燒、局部傷口化膿、咳嗽、腹瀉或頻尿等)。類固醇(corticosteroid)可以控制過敏反應、抗發炎作用、治療紅疹和其他皮膚病,研究顯示對沒有特定禁忌的SJS患者而言,早期使用高劑量類固醇最能有效阻止病情的惡化,並增加存活率。環孢靈(cyclosporine)是目前世界第二種常用於治療SJS的免疫抑制藥物,已有研究指出其可能是治療SJS的有效藥物之一。

●SJS引發毒性表皮溶解之可能機轉

SJS被認為是藉由CD8+ T細胞通過HLA限制性途徑引發的藥物過敏免疫而導致的疾病,現已確定幾種介質(mediator)會促成細胞凋亡(apoptosis),包括顆粒素(granulysin)、可溶性Fas配體(soluble Fas ligand)、穿孔素(perforin)/顆粒酶(granzyme)、腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor, TNF)-α及TNF相關的細胞凋亡誘導配體(TNF-related apoptosis-inducing ligand)。毒性表皮溶解理論主要涉及以下機制:(1)顆粒素是促成角質形成細胞(keratinocyte)凋亡的最主要原因。(2)在激活的細胞毒性T細胞上表達的Fas–FasL也可以通過產生胞內胱天蛋白酶(caspase)來破壞角質形成細胞(keratinocyte)。(3)CD+T細胞的穿孔素和顆粒酶B,在靶細胞膜(target cell membrane)上形成激活胱天蛋白酶(caspase)的通道。(4)TNF-α可能引起細胞凋亡或對其進行保護。(5)TNF-α和干擾素(interferon, IFN)-α引起的一氧化氮(NO)可能會刺激胱天蛋白酶。

SJS毒性表皮壞死溶解的初始步驟可能是藥物相關抗原或代謝產物與第I型主要組織相容性複合物(type I major histocompatibility complex, MHC-1)或細胞肽相互結合後開始進行,從而形成免疫原性化合物,但確切的機制仍不明朗。CD8 +T細胞存在於水皰中,並可能誘導角質形成細胞凋亡,先天免疫系統的細胞也會作用,包括巨噬細胞、嗜中性球(neutrophil)和自然殺手(natural killer)細胞。CD40配體細胞並可能誘導TNF-α、NO、白介素8(IL-8)和細胞粘附抗體釋放,TNF-α也會誘導細胞凋亡,輔助T細胞(T helper cells, Th)的Th1和Th2細胞因子均存在且參與其中。

有關SJS引發毒性表皮溶解之可能作用機轉主要有兩種論述:第一種理論是藥物與免疫系統的藥理相互作用可能導致負責藥物與T細胞受體及其MHC-1結合而刺激免疫系統;另一種則是半抗原(pro-hapten )的概念,認為其中的藥物代謝物(metabolite)具有免疫原性(immunogenicity)而刺激免疫系統。

 

參考資料:

  1. Harris V, Jackson C, Cooper A. Review of Toxic Epidermal Necrolysis. Int J Mol Sci. 2016 Dec 18;17(12):2135. doi: 10.3390/ijms17122135.
  2. Oakley AM, Krishnamurthy K. Stevens Johnson Syndrome. 2020 Aug 11. In: StatPearls [Internet]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2020 Jan–.2020 Aug 11.
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