認識史蒂芬強森症候群（Steven-Johnson Syndrome）
史蒂芬強生症候群（Stevens Johnson Syndrome，SJS）是指嚴重藥物過敏症狀，特徵是先出現類似流感的症狀，接著皮膚出現多型性環狀紋、紅斑及疹子，面積逐漸擴大，隨後出現水皰，嚴重時造成人體黏膜受損，甚至多重器官衰竭而死亡，致死率可達30%以上，雖屬罕見疾病，但仍令人聞之色變。目前引起SJS的原因尚未十分清楚，真正病因仍在持續研究中，我們將在本文中引導讀者認識SJS的症狀、成因及治療，並探討其引發毒性表皮溶解之機轉。
撰文／陳淵銓
●發現歷史
在1922年，兩位美國小兒科醫生Albert Mason Stevens及Frank Chambliss Johnson首先觀察並描述史帝芬強生症候群（Steven-Johnson Syndrome, SJS），當時他們發現2位7~8歲小朋友皆有發熱、皮疹、頰膜炎症及嚴重結膜炎等症狀（an extraordinary, generalized eruption with continued fever, inflamed buccal mucosa, and severe purulent conjunctivitis），因而被命名為 SJS，但當時兩位患者被誤診為出血性痲疹（hemorrhagic measles）。
●發病及症狀
SJS是一種因皮膚與黏膜嚴重過敏反應（an immune-complex–mediated hypersensitivity complex that typically involves the skin and the mucous membranes）而造成的致命性疾病，臨床上皮膚剝落程度超過30%者，稱為毒性表皮溶解（toxic epidermal necrolysis），致死率可高達30%。患者發病初期會先出現類似流感的典型前驅症狀（prodromal symptom)，包括咳嗽、多痰、乏力、頭痛及關節痛等，接著在面部與軀幹上半部位皮膚會出現對稱性皮疹（burning rash that begins symmetrically on the face and the upper part of the torso）－靶心狀病灶（target lesion），面積逐漸擴大，隨後出現水皰，擴及全身黏膜組織，包括眼、鼻、口、陰道、尿道、胃腸道及下呼吸道等各部位，嚴重時會引起全身表皮細胞死亡，導致表皮與真皮分離（detachment），併發症則包括多重器官衰竭、角膜脫落及失明。引起SJS的原因尚未完全釐清，但現階段研究顯示可能是藥物過敏、微生物感染或遺傳基因所導致，其中以藥物過敏占最大宗（表1）。
表1：可能引發史帝芬強生症候群的原因
| 原因 | 說明 |
| 藥物過敏 | (1) 抗生素：如Penicillin、磺胺劑、Aminoglycoside、Macrolide。
(2) 精神科用藥：如Phenytoin、Carbamazepine、Valproic acid、Barbiturate、Phenobarbital、Phenytoin、Valproic acid。 (3) 抗癲癇藥：如Psychoepileptic、Phenytoin。 (4) 非類固醇抗發炎藥（NSAIDs）：如Butazone類衍生物、Diclofenac、Ketoprofen、Oxicam類衍生物（piroxicam, tenoxicam）、Salicylate、Sulpyrin、Sulindac。 (5) 抗痛風藥：如Allopurinol。 (6) 其他：如Acetaminophen、Antimalarial、Antiretroviral drug、Aspirin、 Penicillamine。 |
| 微生物感染 | 細菌性、病毒性疾病或真菌感染。 |
| 遺傳基因 | 藥物激發免疫反應，特別是經由人類白血球抗原（human leucocyte antigen, HLA）的交互作用而活化細胞毒性淋巴（CD8+ T）細胞，釋放大量的顆粒素（granulysin）。這些相應的基因包括HLA-B1502, HLA-B5801, HLA-B44, HLA-A29, HLA-B12, HLA-DR7, HLA-A2, HLA-A0206, HLA-DQB10601 |
●治療及照護
過敏反應（allergy）分為以下四型：(1)第一型：即發性過敏反應（immediate hypersensitivity），亦稱 IgE介導型過敏反應（IgE mediated hypersensitivity）；(2)第二型：抗體依賴型和細胞毒殺過敏反應（antibody-dependent cytotoxic hypersensitivity）；(3)第三型：免疫複合體媒介過敏反應（immune complex-mediated hypersensitivity）；(4)第四型：遲發性過敏反應（delayed-type hypersensitivity）。SJS通常是病患接觸到某些藥物超過2-3天，有些個案甚至超過5天後，才開始出現症狀，故應屬於遲發性過敏反應。
SJS的治療與照護首應停用可能引起此副作用的藥物，病人避免用手抓癢而導致破皮以預防感染，因若皮膚黏膜受損，便成為高危險群，嚴重者可能因敗血症而死亡，故應注意有無受到感染的徵兆（如口腔破損、發燒、局部傷口化膿、咳嗽、腹瀉或頻尿等）。類固醇（corticosteroid）可以控制過敏反應、抗發炎作用、治療紅疹和其他皮膚病，研究顯示對沒有特定禁忌的SJS患者而言，早期使用高劑量類固醇最能有效阻止病情的惡化，並增加存活率。環孢靈（cyclosporine）是目前世界第二種常用於治療SJS的免疫抑制藥物，已有研究指出其可能是治療SJS的有效藥物之一。
●SJS引發毒性表皮溶解之可能機轉
SJS被認為是藉由CD8+ T細胞通過HLA限制性途徑引發的藥物過敏免疫而導致的疾病，現已確定幾種介質（mediator）會促成細胞凋亡（apoptosis），包括顆粒素（granulysin）、可溶性Fas配體（soluble Fas ligand）、穿孔素（perforin）/顆粒酶（granzyme）、腫瘤壞死因子（tumor necrosis factor, TNF）-α及TNF相關的細胞凋亡誘導配體（TNF-related apoptosis-inducing ligand）。毒性表皮溶解理論主要涉及以下機制：(1)顆粒素是促成角質形成細胞（keratinocyte）凋亡的最主要原因。(2)在激活的細胞毒性T細胞上表達的Fas–FasL也可以通過產生胞內胱天蛋白酶（caspase）來破壞角質形成細胞（keratinocyte）。(3)CD+T細胞的穿孔素和顆粒酶B，在靶細胞膜（target cell membrane）上形成激活胱天蛋白酶（caspase）的通道。(4)TNF-α可能引起細胞凋亡或對其進行保護。(5)TNF-α和干擾素（interferon, IFN）-α引起的一氧化氮（NO）可能會刺激胱天蛋白酶。
SJS毒性表皮壞死溶解的初始步驟可能是藥物相關抗原或代謝產物與第I型主要組織相容性複合物（type I major histocompatibility complex, MHC-1）或細胞肽相互結合後開始進行，從而形成免疫原性化合物，但確切的機制仍不明朗。CD8 +T細胞存在於水皰中，並可能誘導角質形成細胞凋亡，先天免疫系統的細胞也會作用，包括巨噬細胞、嗜中性球（neutrophil）和自然殺手（natural killer）細胞。CD40配體細胞並可能誘導TNF-α、NO、白介素8（IL-8）和細胞粘附抗體釋放，TNF-α也會誘導細胞凋亡，輔助T細胞（T helper cells, Th）的Th1和Th2細胞因子均存在且參與其中。
有關SJS引發毒性表皮溶解之可能作用機轉主要有兩種論述：第一種理論是藥物與免疫系統的藥理相互作用可能導致負責藥物與T細胞受體及其MHC-1結合而刺激免疫系統；另一種則是半抗原（pro-hapten ）的概念，認為其中的藥物代謝物（metabolite）具有免疫原性（immunogenicity）而刺激免疫系統。
參考資料：
- Harris V, Jackson C, Cooper A. Review of Toxic Epidermal Necrolysis. Int J Mol Sci. 2016 Dec 18;17(12):2135. doi: 10.3390/ijms17122135.
- Oakley AM, Krishnamurthy K. Stevens Johnson Syndrome. 2020 Aug 11. In: StatPearls [Internet]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2020 Jan–.2020 Aug 11.