操控細胞老化、成功延長酵母壽命

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歷史上人們窮盡一生尋找東方長生不老藥、西方的青春之泉,到現代人生活中琳琅滿目的化妝品、瞬間秒殺額滿的重量訓練課程。人類總是想盡辦法想要常保青春,想要找回永恆的生命。近期研究發現,科學家能透過電腦模擬、基因工程來修改酵母的遺傳物質 DNA,讓酵母走一條新的老化路線,成功讓壽命可以變得很長。

撰文/陳敦理

操控細胞老化、成功延長壽命

先前研究細胞老化的焦點主要集中在遺傳物質突變後如何改變生物壽命,以及找出相關的基因與其他重要因素,卻對於細胞如何控制、調節老化的過程瞭解不多。為了更深入弄清楚細胞怎麼決定走上不同的老化路線,美國加州大學聖地牙哥分校 (University of California San Diego) 分子生物學與生物工程學的科學家運用單細胞攝影、延時攝影 (time-lapse imaging)、微流控 (microfluidics) 等新科技研究細胞老化過程所發生的細微改變。他們經過多年實驗終於把細胞不同的老化路線辨識出來,發現細胞有一條主迴路來控制老化的進行,與一般家庭控制家電的迴路十分相似。

他們出乎意料之外發現,即使是遺傳物質和環境都完全相同的酵母,老化的方式竟十分不同,據此成功找出酵母老化的兩種路徑。研究團隊想知道控制老化的迴路是否可行,透過電腦模擬、基因工程來修改酵母的遺傳物質 DNA,讓酵母走一條新的老化路線,成功讓壽命可以變得很長。

描繪細胞老化的藍圖

科學家之所以能夠找出控制細胞老化的迴路以及決定老化的路線,甚至修改老化的路線,讓酵母的壽命變得更長,這都要歸功於使用特殊的器材和新科技。研究細胞老化的常用材料,就是生活中隨手可得用來做麵食發酵的酵母,優點是構造簡單、有細胞核、容易繁殖、觀察。

酵母細胞老化是有計畫的決策過程,而不是有害事件累積那樣簡單。傳統上研究酵母細胞壽命的一大缺點就是十分花費精神體力、效率又不好,需要人工操作一次又一次把剛分裂出來的小酵母移開,也無法追蹤細胞老化時的變化,以至於對細胞老化的瞭解始終非常有限。之前大都認為細胞老化是細胞內許多分子、構造損壞累積愈來愈多所造成。

細胞老化不但是有計畫的決策過程,老化的路線還不只一條。細胞老化的兩條路線一條是核仁路線 (nucleolus) ,一半細胞老化是因為細胞核的核仁愈來愈不穩定,而核仁是蛋白質的上游工廠。另外一條是粒腺體 (mitochondria) 路線,有另外一半細胞老化則是因為有細胞發電場之稱、產生能量的粒腺體逐漸失去功能。有趣的是在細胞生命的早期就已經決定將來是透過粒腺體路線、還是核仁路線老化。

細胞核遺傳物質結構不穩定與粒腺體減少,兩種現象對細胞老化有重要的影響,雖然這方面已有不少研究,卻仍然不清楚在細胞老化時,那一種才扮演決定性角色。科學家能夠操控細胞老化、成功延長壽命是因為發現基因關閉與粒腺體路徑不是獨立發生,而是有交互作用,導致酵母在分裂、老化時會形成多重平衡狀態。因此細胞需要早早決定老化路線,在分裂、老化時只會採取其中一種狀態。這種計畫性的老化照表操課,不會受到細胞內分子、構造、生理環境變化的影響。所以遺傳與環境兩者都會影響細胞決定老化路線,有細胞核的真核生物都有這種機制,包括人類。

科學家操控細胞老化、成功延長壽命的下一步,會把相同的模式運用在比較複雜的多細胞生物來做實驗。研究多細胞生物比起單細胞的酵母難度更高,雖然有同樣的基因,壽命長短卻差很多。不同細胞會專門負責特殊的任務、細胞間還會分工合作、聯絡、交互作用等。希望有一天能夠重新編寫人類細胞老化的藍圖來延長壽命,同時也需要非常小心如何防止經過改造的長壽細胞有一天不受控制,如癌細胞原本都是人體的正常細胞,在病變之後不受控制不斷分裂繁殖到處破壞。套用相同模式看似簡單,仍然有許多挑戰需要克服。

 

參考資料

1、Yang Li, Yanfei Jiang, Julie Paxman et al. A programmable fate decision landscape underlies single-cell aging in yeast. Science. 2020.

2、Meng Jin, Yang Li, Richard O’Laughlin et al. Divergent Aging of Isogenic Yeast Cells Revealed through Single-Cell Phenotypic Dynamics. Cell Systems. 2019.

3、Yang Li, Meng Jin, Richard O’Laughlin, Philip Bittihn et al. Multigenerational silencing dynamics control cell aging. Proceedings of the National Academy of Sciences. 2017.

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