與巨細胞病毒感染有關之腦瘤免疫治療

腦瘤是指頭顱內之腫瘤,依細胞生長起源可分為原發及轉移性,再依病理分化又將原發性腦瘤分為良性及惡性,治療方式主要包括外科手術、放射線、化學、免疫治療或混合療法。目前標準治療是以口服替莫唑胺temozolomide作為放射治療之輔助性化學治療,而免疫療法只限於黑色素瘤、腎細胞癌或肺癌併發腦轉移時使用,用於原發性惡性腦瘤成效仍不佳。本文將介紹免疫治療用於與巨細胞病毒感染有關之腦瘤的臨床案例,並探討其可行性、安全性及有效性。

圖片來源: pixabay

文/陳淵銓

●與巨細胞病毒感染相關之腦瘤傳統治療策略

可用於治療巨細胞病毒(cytomegalovirus, CMV)急性感染(acute infection)的藥物雖然很多,如ganciclovir、valganciclovir、cidofovir 和 foscarnet等,並已發現一種神經活性的情緒穩定劑valnoctamide,可抑制大腦和大腦發育過程中的CMV感染,以減輕神經行為功能障礙,被證明具有對抗CMV的潛力,但是可有效用於治療腦瘤者卻很少。目前腦瘤患者的治療方法主要是手術切除、高劑量放射治療和化學療法,但效果有限且預後(prognosis)通常不佳,患者很少能在確診後存活超過5年。目前腦瘤-膠質母細胞瘤(glioblastoma, GBM)的標準治療法(standard therapy)是結合化學治療(如替莫唑胺temolozomide)和放射治療,但只有極少數患者能在治療後存活超過5年。由於標準治療無法顯著改善GBM臨床療效,因此需要開發更安全、有效的治療策略,例如免疫治療。

●與巨細胞病毒感染相關之腦瘤免疫治療開發

我們從已發表的文獻可知某些惡性GBM會表達CMV相關蛋白,包括立即早期的基因1(immediately early gene-1, IE-1)產物和UL83(unique long 83)基因表現的下基質磷蛋白65(lower matrix phosphoprotein 65, pp65),顯現CMV可能在GBM的發生上扮演了關鍵的角色,因為免疫療法可促進宿主的免疫系統的激活而有助於抑制腫瘤細胞,所以CMV可成為對抗GBM的免疫治療的靶標(target)。

在2014年,美國科學家Nair等人在體外(in vitro)的實驗中,使用CMV pp65 RNA轉染(transfection)的樹突狀細胞(dendritic cell, DC)刺激T細胞,藉由特異性的免疫反應成功的去除自體(autologous)GBM細胞。本研究的自體DC及GBM細胞都是從GBM的患者體內分離出來的,CMV pp65特異性免疫反應是使用RNA脈衝(pulse)刺激自體DC誘導產生出來的,CMV pp65特異性的T細胞以專一性的方式裂解自體和原發性GBM細胞。他們使用RNA脈衝刺激DC在體外擴增T細胞,發現CMV pp65特異性的T細胞增加了10到20倍,並有效破壞了表現CMV pp65的GBM細胞,結果表明CMV pp65特異性的T細胞可在體外有效地殺死GBM細胞。本研究顯示免疫治療具有潛力在對GBM周圍正常細胞和健康組織細胞損害最小的情況下,在患者體內誘導產生對抗GBM的免疫反應,並支持與CMV有關的GBM免疫治療的發展。

在2017年,美國科學家Batich等人評估劑量增加的替莫唑胺(dose-intensified temozolomide, DI-TMZ)與CMV pp65-DC結合後的特異性細胞免疫反應,並確認對GBM患者長期無進展存活期(long-term progression-free survival, PFS)和整體存活率(overall survival, OS)的影響。在這個隨機的先導臨床試驗中,有11名GBM伴隨CMV感染的患者接受了DI-TMZ和至少三劑疫苗(包含CMV pp65溶酶體相關膜糖蛋白mRNA脈衝的DC及使用顆粒球-巨噬細胞集落刺激因子granulocyte-macrophage colony-stimulating factor作為佐劑)接種。在本研究中,他們發現患者對抗CMV pp65的細胞免疫反應在使用DI-TMZ和接種三劑疫苗後顯著增加,調節性T(Treg)細胞的比例和增殖亦提高,並在隨後的周期中持續增加,患者的PFS和OS中間值(median)分別超過5年存活期25.3個月和41.1個月,接受CMV pp65-DC的患者表現出較長的PFS和OS。本研究提供了GBM中CMV pp65標靶疫苗接種與長期存活的相關性之臨床證據,並證明CMV pp65可作為GBM患者免疫治療的靶標。

在2017年,美國科學家Lamano等人發表了一名接受免疫治療的GBM伴隨CMV感染的婦女的臨床病例報告(case report),顯示這名婦女在被診斷為GBM後持續存活了7年,並從CMV大腸結腸炎(colitis)中康復。在臨床治療過程中,該婦女切除GBM後,繼續接受放射治療和temolozomide聯合治療,但併發了CMV大腸結腸炎和腹部膿腫(abdominal abscess)。患者未接受temolozomide輔助治療,在切除放射線壞死組織前仍有5年的PFS,但是這個婦女再次切除壞死組織後又繼續存活了2年。由於患者的腫瘤對CMV IE-1和pp65抗原呈現陽性反應,所以他們假設患者在恢復過程中產生了針對CMV的免疫反應,因而有助於手術後監視和延長存活期。這個病例報告顯示,患者須產生對抗CMV抗原的免疫反應才能長期存活,並可支持GBM免疫療法的可行性、安全性及有效性。

●結論

目前GBM的標準治療方法包括進行手術切除,再進行化學及放射的聯合治療,但預後通常很差,儘管已進行了廣泛的研究,但在患者的長期生存中仍僅取得很少的效果。GBM的免疫療法是近來被深入探討的領域,新型免疫治療雖已在某些臨床案例中應用,但尚未被納入標準治療方法。我們應該進一步探討使用CMV作為治療GBM之靶標的原理和可行性,並深入研究使用特異性免疫治療在對抗GBM的安全性和有效性。

 

參考資料:

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