茲卡病毒引起新生兒小腦症的幫凶：母體內的登革熱病毒抗體
由斑蚊傳播的茲卡病毒 (Zika virus)，從 2015 年起引發不少恐慌，全世界各國也高度警界，主因是此病毒與新生兒小腦症 (microcephaly) 有關。一直以來，對茲卡病毒的致病機制並不明暸，最近科學家發現母體內的登革熱病毒 (dengue virus) 抗體，可能是引起小腦症的幫凶。
撰文｜楊朝傑
●茲卡病毒引起小頭畸形的機制推測
蚊子是人們夏天裡最討厭的生物 (沒有之一)，除了被叮咬部位損失一小滴血，造成不適的紅腫發癢之外，最可怕之處是病毒還可能藉此感染人體。茲卡病毒的病媒蚊包括埃及斑蚊、非洲斑蚊及白線斑蚊，其疫情在 2016 年前後快速蔓延而影響全球許多國家。令人擔憂的新生兒小腦症 (小頭畸形)，是指嬰兒頭圍異常的小，當時科學界對茲卡病毒還很陌生，直到從小腦症胎兒腦部組織中檢測出茲卡病毒基因，才比較有相關證據，但致病機制仍不清楚。
目前已知茲卡病毒感染之母親的胎兒，出現神經和眼部缺陷的比率約為 7%。尤其在懷孕的前三個月時接觸茲卡病毒，胎兒的小頭畸形風險更高。然而，並非所有懷孕期間的茲卡病毒感染，都會導致胚胎發育過程中出現大腦異常。這使得科學家產生了疑惑，為什麼只有在某些胎兒才會出現小頭畸形？並且僅有懷孕前三個月的時間因素，還不足以解釋此情況。
另一方面，茲卡病毒與登革熱病毒，分類上都為黃病毒科 (Flaviviridae)。科學家推測，若是曾經感染過登革熱病毒，體內會自然產生可以辨認登革熱病毒的抗體，由於這兩種病毒的結構相似性，使得登革熱病毒抗體可能會「誤認」茲卡病毒而與其結合，進一步形成抗原-抗體複合體 (意指病毒和抗體結合後的一種結構)，但這樣的抗體作用卻無法阻斷茲卡病毒的感染途徑，反而使其能在細胞內進行複製繁殖。在免疫學上稱此現象為「抗體依賴性免疫加強反應 (antibody dependent enhancement; ADE)」，是否有可能是這種現象導致最終產生小腦症？
●母體的登革熱病毒抗體使得小頭畸形更加嚴重
為了驗證這個想法，科學家運用了動物實驗來模擬人類的病程，先將小鼠感染登革熱病毒使其體內產生相應抗體 (主動式免疫)，或是直接注射登革熱病毒抗體 (被動式免疫)，兩組接著於懷孕第 7 天感染茲卡病毒 (相當於人類的前三個月)，第 18 天時再與無感染對照組或只感染茲卡病毒組進行胎兒比較。
實驗結果證實若是小鼠母體存在登革熱病毒的專一性抗體，不論抗體來源是感染主動產生或是被動給予的，都會加強茲卡病毒的母子垂直感染，並且相較於只單純感染茲卡病毒的懷孕小鼠，登革熱病毒抗體導致胎兒的小頭畸形情況更加嚴重 (頭圍更小)，組織切片檢查也顯示大腦皮質更薄，以及顯著地降低大腦神經發育的相關基因表現。
此致病過程與抗原-抗體複合體息息相關，存在登革熱病毒抗體會同時使得母體及胎兒的茲卡病毒感染量增加 (測得的基因複製量更多)。此外，由於胎兒獲取母親抗體的路徑，是通過一種稱為新生兒 Fc 受體 (neonatal Fc receptor, FcRn) 的方式，科學家藉由 FcRn 阻斷劑作為治療手段，也能夠使得受影響的胎兒頭圍及大腦皮質厚度增加。
●懷孕期間抗體依賴性的致病機制可作為未來預防和治療方案
懷孕期間由於抗體依賴性免疫加強反應 (ADE)，加重了病毒感染的嚴重程度，是相當嶄新的致病機制發現。但人類與小鼠畢竟有著生理與免疫的差異，所以現實上必須進一步確認，登革熱病毒抗體，是否為人類母體感染茲卡病毒期間發生小頭畸形的危險因子。未來研究也還需要分析登不同型別登革熱病毒，是否也有著誘導小頭畸形的不同潛力，因為現有證據還不足以代表，有登革熱病毒抗體的母親，百分之百會導致新生兒小頭畸形。
科學界努力地逐漸解開謎團，對茲卡病毒有了更深一層的認識，這是也尋找新的預防和治療方案的關鍵一步，特別是茲卡病毒與登革熱病毒的流行區域又互有重疊。不過，對日常生活來說，最重要的還是盡量「避免被蚊蟲叮咬」，才是保護自身健康的上上之策。
參考資料：
- 羅一鈞，感染管制學會，茲卡病毒感染症疫情現況
- 駱宛琳，CASE 報科學，茲卡病毒與小腦症：是始作俑者還是瓜田李下
- Rathore APS, et al. Sci Adv. 2019;5:eaav3208. Maternal immunity and antibodies to dengue virus promote infection and Zika virus-induced microcephaly in fetuses.
