茲卡病毒引起新生兒小腦症的幫凶:母體內的登革熱病毒抗體

由斑蚊傳播的茲卡病毒 (Zika virus),從 2015 年起引發不少恐慌,全世界各國也高度警界,主因是此病毒與新生兒小腦症 (microcephaly) 有關。一直以來,對茲卡病毒的致病機制並不明暸,最近科學家發現母體內的登革熱病毒 (dengue virus) 抗體,可能是引起小腦症的幫凶。

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撰文|楊朝傑

●茲卡病毒引起小頭畸形的機制推測

蚊子是人們夏天裡最討厭的生物 (沒有之一),除了被叮咬部位損失一小滴血,造成不適的紅腫發癢之外,最可怕之處是病毒還可能藉此感染人體。茲卡病毒的病媒蚊包括埃及斑蚊、非洲斑蚊及白線斑蚊,其疫情在 2016 年前後快速蔓延而影響全球許多國家。令人擔憂的新生兒小腦症 (小頭畸形),是指嬰兒頭圍異常的小,當時科學界對茲卡病毒還很陌生,直到從小腦症胎兒腦部組織中檢測出茲卡病毒基因,才比較有相關證據,但致病機制仍不清楚。

目前已知茲卡病毒感染之母親的胎兒,出現神經和眼部缺陷的比率約為 7%。尤其在懷孕的前三個月時接觸茲卡病毒,胎兒的小頭畸形風險更高。然而,並非所有懷孕期間的茲卡病毒感染,都會導致胚胎發育過程中出現大腦異常。這使得科學家產生了疑惑,為什麼只有在某些胎兒才會出現小頭畸形?並且僅有懷孕前三個月的時間因素,還不足以解釋此情況。

另一方面,茲卡病毒與登革熱病毒,分類上都為黃病毒科 (Flaviviridae)。科學家推測,若是曾經感染過登革熱病毒,體內會自然產生可以辨認登革熱病毒的抗體,由於這兩種病毒的結構相似性,使得登革熱病毒抗體可能會「誤認」茲卡病毒而與其結合,進一步形成抗原-抗體複合體 (意指病毒和抗體結合後的一種結構),但這樣的抗體作用卻無法阻斷茲卡病毒的感染途徑,反而使其能在細胞內進行複製繁殖。在免疫學上稱此現象為「抗體依賴性免疫加強反應 (antibody dependent enhancement; ADE)」,是否有可能是這種現象導致最終產生小腦症?

●母體的登革熱病毒抗體使得小頭畸形更加嚴重

為了驗證這個想法,科學家運用了動物實驗來模擬人類的病程,先將小鼠感染登革熱病毒使其體內產生相應抗體 (主動式免疫),或是直接注射登革熱病毒抗體 (被動式免疫),兩組接著於懷孕第 7 天感染茲卡病毒 (相當於人類的前三個月),第 18 天時再與無感染對照組或只感染茲卡病毒組進行胎兒比較。

實驗結果證實若是小鼠母體存在登革熱病毒的專一性抗體,不論抗體來源是感染主動產生或是被動給予的,都會加強茲卡病毒的母子垂直感染,並且相較於只單純感染茲卡病毒的懷孕小鼠,登革熱病毒抗體導致胎兒的小頭畸形情況更加嚴重 (頭圍更小),組織切片檢查也顯示大腦皮質更薄,以及顯著地降低大腦神經發育的相關基因表現。

此致病過程與抗原-抗體複合體息息相關,存在登革熱病毒抗體會同時使得母體及胎兒的茲卡病毒感染量增加 (測得的基因複製量更多)。此外,由於胎兒獲取母親抗體的路徑,是通過一種稱為新生兒 Fc 受體 (neonatal Fc receptor, FcRn) 的方式,科學家藉由 FcRn 阻斷劑作為治療手段,也能夠使得受影響的胎兒頭圍及大腦皮質厚度增加。

●懷孕期間抗體依賴性的致病機制可作為未來預防和治療方案

懷孕期間由於抗體依賴性免疫加強反應 (ADE),加重了病毒感染的嚴重程度,是相當嶄新的致病機制發現。但人類與小鼠畢竟有著生理與免疫的差異,所以現實上必須進一步確認,登革熱病毒抗體,是否為人類母體感染茲卡病毒期間發生小頭畸形的危險因子。未來研究也還需要分析登不同型別登革熱病毒,是否也有著誘導小頭畸形的不同潛力,因為現有證據還不足以代表,有登革熱病毒抗體的母親,百分之百會導致新生兒小頭畸形。

科學界努力地逐漸解開謎團,對茲卡病毒有了更深一層的認識,這是也尋找新的預防和治療方案的關鍵一步,特別是茲卡病毒與登革熱病毒的流行區域又互有重疊。不過,對日常生活來說,最重要的還是盡量「避免被蚊蟲叮咬」,才是保護自身健康的上上之策。

 

參考資料:

  1. 羅一鈞,感染管制學會,茲卡病毒感染症疫情現況
  2. 駱宛琳,CASE 報科學,茲卡病毒與小腦症:是始作俑者還是瓜田李下
  3. Rathore APS, et al. Sci Adv. 2019;5:eaav3208. Maternal immunity and antibodies to dengue virus promote infection and Zika virus-induced microcephaly in fetuses.

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