免疫檢查點抑制劑的歡喜與悲傷(下)
■今年剛榮獲諾貝爾得主的 James Allison 在訪問的時候不止一次提到他現在最關心的問題，就是為什麼只有一部分的病人對免疫檢查點抑制劑療法有效。這背後的機轉到底是什麼呢？又有沒有可能，能夠透過醫學檢驗的方式，先知道免疫檢查點抑制劑對哪些病人可能會最有效，對哪些病人來說，這治療又只是徒勞無功的瞎忙一場呢？
撰文｜駱宛琳
自 2011 起，已有六種免疫檢查點抑制劑，通過美國食品藥物管理局的審核，而可用於治療多種癌症；包括了黑色素瘤皮膚癌、肺癌等。這些免疫檢查點抑制劑不論是瞄準了 CTLA-4 還是 PD-1 或是 PD-L1，都意在阻斷免疫檢查點的抑制性訊息，使 T 細胞活化的訊息可以暢通無阻地傳導下去。套句老掉牙的比喻：免疫檢查點抑制劑是故意讓 T 細胞的煞車失靈。於是，想衝鋒陷陣殺敵的 T 細胞一路腳踩油門，再也沒有抑制性傳導訊息可以把 T 細胞拉住了。
許多服用了免疫檢查點抑制劑的病人不僅藥到癌除，而且，不少病人都有最完美的結局：癌症不再復發。也因為此，免疫檢查點抑制劑對於治療癌症的魔力，讓以此為尊的治療方針在這幾年成了醫療臨床上的金童、臨床試驗上的當紅炸子雞。但人無十全，藥也豈能十美；免疫檢查點抑制劑有弱點、有副作用，也會力有未逮。
免疫檢查點抑制劑最大的弱點，就是只對部分病人有效。如果將所有可以使用免疫檢查點抑制劑的癌症全部概括而論，目前大概只有五分之一的病人對免疫檢查點抑制劑類的藥物有反應。但不同癌症之間的差異性也頗大，像免疫檢查點抑制劑對於治療黑色素瘤就很有效，對於治療腦癌就還有很大、很大、很大的進步空間。
而免疫檢查點抑制劑最大的副作用，就是引發自體免疫反應的危機。對於免疫細胞 T 細胞來說，最自豪的莫過於辨識敵我的能力。免疫細胞一直走在一條細如髮絲的界線上；既想要靈敏得嗅出外來入侵者病原菌的蹤跡，以千鈞一刻的靈活身手趁早將之灰飛煙滅，又得顧全大局，不讓自身細胞慘遭池魚之殃。但免疫檢查點抑制劑利用抗體藥物，重新幫 T 細胞畫了一條「敵我之界」。當這條界線的標準降低的時候，T 細胞變成抗癌戰士，卻也連帶地讓 T 細胞有可能誤擊正常體細胞，造成自體免疫疾病。
所謂危機就是轉機，研究人員自然個個磨刀霍霍地想要解決這些問題。雖然，我們都慣稱 CTLA-4 抗體跟 PD-1、PD-L1 抗體同為免疫檢查點抑制劑類型的抗癌藥物；也雖然它們的作用都是阻斷 T 細胞抑制型調節訊息，但 CTLA-4 抗體、跟 PD-1／PD-L1 抗體，卻是同名不同心，藥物作用機制差異很大。而這，也直接地影響到了這兩類型免疫檢查點抑制劑的抗癌效果、副作用，甚至是未來發展潛力，以及接下來研究人員該如何將它們進一部改造。
先來談談免疫檢查抑制劑裡的開山祖師爺 CTLA-4 抗體好了。在 2000 年左右的時候，有兩隻 CTLA-4 抗體進入臨床試驗，分別是 ipilimumab 和 tremelimumab。CTLA-4 抗體對於抵抗癌症的不凡表現，很快地讓它成為眾所矚目的焦點，但隨之而起的副作用卻也像窩裡反的內賊：CTLA-4 抗體的抗癌療效有多讓人驚嘆，副作用就有多讓人頭痛。最常見的副作用包括腸炎、皮膚炎、肝炎——就像是免疫系統殺癌細胞殺紅了眼，在身體其他器官到處放火的感覺。
CTLA-4 抗體因此而委屈嗎？其實也不。在 CTLA-4 基因剔除老鼠身上，科學家也就觀察到類似的事。天生沒有 CTLA-4 基因的老鼠，在出生之後的幾個禮拜內，免疫細胞就到處侵犯正常組織，造成器官正常功能受損而終使小鼠死亡。仔細細究起來，CTLA-4 的「煞車」功能是在 T 細胞被抗原呈現細胞活化階段，意在確保 T 細胞不會對自身細胞內的蛋白質所衍生出來的抗原過度反應。尤其後來發現，在調節性 T 細胞上（regulatory T cells）更因為表現了大量的 CTLA-4，而意外成為 CTLA-4 抗體的標靶。平常，調節性 T 細胞負責維持周邊安寧、防範免疫系統過度反應而攻擊自身細胞與組織器官。但是，在給藥之後，CTLA-4 抗體不單單作用於能夠去殺癌細胞的 T 細胞上，更因為調節性 T 細胞大量表現的 CTLA-4，而一起受制於 CTLA-4抗體的連坐法，進而失去了調節性 T 細胞維持自身組織「無戰事」的運籌能力。而這，無疑是對 CTLA-4 抗體的治療副作用火上澆油。
PD-1 抗體或是 PD-L1 抗體的作用機制，也正因和 CTLA-4 反其道而行，開出了大好前景。PD-1 抗體和 PD-L1 抗體作為免疫檢查點抑制劑的絕妙處在哪裡呢？
PD-1 和 CTLA-4 雖然都是表現於 T 細胞上的抑制型訊息調節樞紐，但 PD-1 的不同之處在於，PD-1 的邀請出場費高一點，比較難請得動。平常沒事時，PD-1 是不表現的，只有在活化的 T 細胞（尤其是長期發炎環境下）身上，才找得到 PD-1 的身影。而且，就連 PD-1 的受體之一 PD-L1 也是如此。當身體內有發炎反應、T 細胞被活化之後，活化的 T 細胞會分泌干擾素 IFNɣ，作為 T 細胞主導的免疫反應裡，反擊的對策之一。而發炎環境裡的自身細胞，為了要讓 T 細胞能夠知道誰是「自己人」，就會啟動 PD-L1 的表達，將 PD-L1 像自家軍旗一樣高高的掛在細胞表面。T 細胞經由 PD-1 接收到 PD-L1 的訊息，就不會為難自體細胞。
但，癌症細胞畢竟一剛開始的時候，也是「自己人」細胞。這套「表達 PD-L1」的大逃難手冊，不但背得滾瓜爛熟，甚至有些癌症細胞還因此藉由基因突變，來增強 PD-L1 的表現量，徹徹底底披著羊皮、全心做狼。而藉著對病患投藥 PD-1 抗體或是 PD-L1 抗體，就能打亂癌細胞自以為的逃難計畫。
雖然，PD-1 抗體與 PD-L1 抗體也還是難逃傷敵七分、必也傷己三分的宿命。但是，如果仔細思量 PD-1 的啟動流程，不難發現 PD-1 正因為它難請得動，而讓以它為標靶藥物的治療更有前瞻發展性。
要讓 PD-1 出場，首先，身體內已經有發炎反應。而這通常代表 T 細胞已經偵測到癌細胞抗原的蹤跡，並且循線找到腫瘤大本營所在處。但是，被活化的 T 細胞點著干擾素 IFNɣ 的炸彈想要啟動免疫反應，卻反而打草驚蛇的讓癌細胞在 IFNɣ 的刺激下，表現大量的 PD-L1 而煙霧瀰漫，T 細胞也因此什麼鬼癌細胞也看不見。在臨床上，也的確常觀察到腫瘤組織裡有 T 細胞的地方，就常常是 PD-L1 高表達處的地方。
所以，PD-1 抗體或是 PD-L1 抗體就像是讓 T 細胞在那個煙霧瀰漫的環境裡，還是可以視敵清楚，把癌細胞一個一個的消滅掉。而也因為通常有發炎反應與 IFNɣ 的地方才有 PD-L1，就算 T 細胞的「敵我標準」被 PD-1 抗體或是 PD-L1 抗體打亂，相較於CTLA-4 抗體的全體大赦策略，PD-1 抗體與 PD-L1 抗體所引起的自體免疫反應危機也相較下，要侷限許多。
瞭解了免疫檢查點抑制劑的背後機制，也就不難推敲出為什麼只有「部分」病人體內的 T 細胞，對免疫檢查點抑制劑有反應。以 PD-1 抗體和 PD-L1 抗體為例，免疫檢查點抑制劑藥物要有效，幾個關鍵因素都得一應俱全、缺一不可。其一，病人自身內的 T 細胞已經啟動了抗癌殺敵的免疫反應，使得癌細胞周圍、腫瘤組織裡已經有聞風而來的 T 細胞。其二，癌細胞的確是靠著大量表現 PD-L1 來逃脫免疫反應的追捕。
但，不是所有的癌症都能如此輕易地拉響活化免疫反應的警鈴。通常突變量高的癌症（像是黑色素瘤），就比較容易因為有大量從變異蛋白衍生出來的癌細胞專屬抗原，而讓 T 細胞嗅出不對勁的端倪。突變量小的癌症，相對而言就不是這麼容易能夠活化免疫反應。就算同樣的癌症，病人自身免疫系統的差異性也讓這第一個必要因子的存在，充滿了變數。再者，癌細胞詭計多端，大量表現 PD-L1 絕非僅此唯一一個癌細胞能想到的逃脫策略。因此，如果能夠先藉由某些檢查，來預測病人的病情會不會因為免疫檢查點抑制劑而好轉，再來決定治療策略，或許就能夠提升免疫檢查點抑制劑的抗癌成功率了呢。而這，也是各個研究人員想要努力的方向！
參考資料：
- Ribas A, Wolchok JD. Cancer immunotherapy using checkpoint blockade. Science. 2018 Mar 23;359(6382):1350-1355. doi: 10.1126/science.aar4060. Epub 2018 Mar 22.
- Sanmamed MF, Chen L. A Paradigm Shift in Cancer Immunotherapy: From Enhancement to Normalization. Cell. 2018 Oct 4;175(2):313-326. doi: 10.1016/j.cell.2018.09.035. Review. PMID: 30290139
- Kim TK, Herbst RS, Chen L. Defining and Understanding Adaptive Resistance in Cancer Immunotherapy. Trends Immunol. 2018 Aug;39(8):624-631. doi: 10.1016/j.it.2018.05.001. Epub 2018 May 22. Review.
- Zou W, Wolchok JD, Chen L. PD-L1 (B7-H1) and PD-1 pathway blockade for cancer therapy: Mechanisms, response biomarkers, and combinations. Sci Transl Med. 2016 Mar 2;8(328):328rv4. doi: 10.1126/scitranslmed.aad7118. Review. PMID: 26936508
- Chen L, Han X. Anti-PD-1/PD-L1 therapy of human cancer: past, present, and future. J Clin Invest. 2015 Sep;125(9):3384-91. doi: 10.1172/JCI80011. Epub 2015 Sep 1. Review. PMID: 26325035
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作者：駱宛琳 美國聖路易華盛頓大學（Washington University in St. Louis）免疫學博士，從事T細胞發育與活化相關的訊息傳導研究。
