維生素A衍生物——讓肝癌不再囂張

■令人聞聲色變的癌症，對人們生命的威脅無須言明；在臺灣，癌症病患的死亡率也長期居高不下！以肝細胞癌(HCC)來說，長期居於臺灣十大癌症死因之首，且HCC仍無有效的根治方式。現在，科學家們發現了一種維生素A的衍生化合物，可以防止最常見的HCC復發。

編譯｜趙揚光、陳雅婷

做為一種致命性高的癌症，肝細胞癌(HCC)每年在全球約造成60萬人死亡，其高致死率的原因之一是復發率極高。若在人體發現HCC，初期透過手術和其他治療是有效的，不過癌細胞往往會在一段時間後復發。因此防止癌細胞復發，一直都是醫學界的研究重點。2018年，日本理化學研究所(RIKEN)的研究團隊在《美國國家科學院院刊(Proceedings of the National Academy of Sciences)》上，發表他們的最新研究：維生素A的衍生化合物「無環類維生素A(Acyclic retinoid)」能有效阻止癌細胞增生！這隨之引起醫學界重視及討論。

無環類維生素A是維生素A的一種合成衍生物，過去雖已有研究發現可阻止HCC復發，然而詳細機制並不清楚。這讓RIKEN綜合醫學中心的Soichi Kojima帶領研究團隊設計實驗來驗證。首先，研究團隊觀察到暴露在無環類維生素A下的細胞，MYCN基因表現量顯著較低。MYCN屬於MYC癌基因家族的一員，主要在腫瘤中表現，並與不良預後相關；研究人員接著在癌細胞中抑制MYCN基因表現，發現不僅阻止了癌細胞的增殖、減緩細胞周期，也進而導致癌細胞死亡。綜合結果顯示，無環類維生素抑制了MYCN表現，趨緩了癌症的發展。

在癌症治療的研究領域裡，另一個值得探究的是癌症幹細胞。癌症幹細胞能夠在化療或其他治療的衝擊下倖存下來，然後分化成新的癌細胞，是癌症復發的關鍵因素。有鑑於此，團隊進一步研究發現，當人類HCC細胞中的MYCN基因表現量增加，與癌症幹細胞相關的各種指標基因也隨之增加；換句話說，MYCN基因與HCC之發生有正相關。

讓研究人員更為關注的是當研究不同種類的癌細胞時，一旦MYCN表現增加，便會出現一組特定的EpCAM陽性癌症幹細胞，這促使團隊開始研究無環類維生素A的抗癌作用，是否能夠影響這個特定的癌症幹細胞。驗證結果正如研究團隊所想的，隨著無環類維生素A的劑量增加，EpCAM表現會顯著降低。

如此令人振奮的結果，在臨床上真的能夠應用嗎？在臨床案例研究中，研究團隊分別針對接受「無環類維生素A」和「維生素D」治療的肝癌患者，進行肝臟切片檢查。切片結果顯示，持續8週、每日接受600毫克劑量無環類維生素A的6名HCC患者中，有4人的MYCN基因表現顯著減少，這說明了對於抑制HCC的復發，無環類維生素A的確是關鍵因子。

研究團隊進一步調閱了癌症基因圖譜(The Cancer Genome Atlas, TCGA)的數據，亦發現MYCN的異常擴增與預後不良呈現正相關。至此，我們或許可以這麼說，無環類維生素A對於某類的癌症幹細胞有抑制功效，也為醫學界致力降低癌症復發機率和真正治癒癌症病患，提供了一條重要的發展方向！

目前，包含臺灣、韓國和新加坡等地，也逐步進行其他無環類維生素A (如Peretinoin)的臨床試驗，評估抑制HCC復發的有效性。或許在不久的將來，癌症能夠不再讓人們困擾與害怕。

原文研究：Vitamin A derivative selectively kills liver cancer stem cells