【人物專訪】尋寶,揭開生命的面紗────訪阮麗蓉老師

●5/26 阮麗蓉老師主講:「演奏DNA生命樂譜的交響樂團:表觀遺傳」點此報名

採訪、撰文|謝季恆

「生命」到底是什麼?它是如何誕生又是如何運作的?這些關於「生命本質」的問題困惑了從古至今無數的智者和學者,但也同時圍繞著人們,推動著文明的發展,像一條鋪展開來的紅地毯,如此的引人注目又默默的引領著人們向未知的方向前行。而阮麗蓉老師也正是被這條紅地毯吸引的其中一員。

●尋找生命的答案

從小,阮老師就對「生命」感到好奇,文史哲理但凡有關的書籍樣樣都看,也在熱愛科學的父親的指引下討論、學習,廣泛的接觸各種領域的知識。隨著年齡漸長,老師發覺,如果想要更清楚的瞭解「生命到底是什麼」,估計文學和哲學等都無法提供滿意的答案。欲解開謎底,這把鑰匙多半仍需仰賴生物學,從生物著手才能得到答案。也因此,老師告訴自己,她想要在醫學及生命科學領域游淌。

大學就讀醫技系期間,阮老師發現自己的生日正是DNA Day,是華生和克里克博士在自然雜誌發表DNA雙股螺旋結構的偉大日子,又在一次偶然的機會裡,聽到現任中央大學生命科學系系主任王健家教授的求學分享。這些都讓阮老師更加嚮往生命科學研究,更堅定從基礎研究中追求生命答案的決心。大學畢業,阮老師在台大臨床醫學研究所擔任一年研究助理之後,即赴美國研讀博士。剛進賓州州立大學生化及分子生物學系,在實驗室輪轉的過程中,老師遇到了影響她至深的博士論文指導教授──Jerry Workman。當阮老師向Workman教授言及她想要瞭解的是「控制生命的基本生命法則」時,Workman教授欣然對老師說:「如果這是妳的目標,那麼妳就來對了!我的實驗室研究的正是『被組蛋白包裹的DNA究竟如何被轉錄成RNA』,就這麼簡單,所有真核生命都必須遵循的法則,是放諸天下皆準的生命法則。」這句話,至今仍讓老師印象深刻,也是這麼一個基本卻又關鍵的研究主題,讓阮老師看見了生命答案的曙光。

●打開的窗口

生物學家在1970年代時,便已經透過電子顯微鏡看到DNA上包裹著組蛋白。但是,大家始終先入為主的認為組蛋白沒什麼了不起,不過就像綑綁物品(DNA)的塑膠繩,除了提供包裝結構上的穩定,沒什麼特殊的功能。直到1980年代後期,作為表觀遺傳領域的先驅者之一,老師的指導教授Jerry Workman指出,當DNA被組蛋白包裹時不容易被轉錄。更進一步的,科學家逐漸瞭解,生物體可以在組蛋白及DNA上加上不同的化學官能基,使DNA在不改變其鹼基組成序列的情況下,調控特定基因片段的表現,使該基因在合適的時機、合適的細胞中被轉錄成RNA,再被轉譯為蛋白質,執行各樣細胞功能。這個轉錄調控從生命之初,一個受精卵開始分裂成兩個、四個細胞時,一直到成千上萬個細胞的成體,均扮演非常重要的角色。

早期科學家觀察到組蛋白和DNA上有化學基修飾,只能推測這些化學修飾的功能,但無法明白確切的機制。隨著時代、科技的進步,幾位傑出的科學家找到了在組蛋白上插上各式各樣化學標籤的關鍵酵素(酶),這個領域頓時開始蓬勃發展。科學家找出是哪一些基因製造出這些酶,繼而透過生物技術把這段基因剔除,讓細胞失去這種酵素,無法在組蛋白和DNA上插上特定標籤,再觀察細胞發生了什麼變化。之後,科學家回推這種在組蛋白上的標籤到底代表著哪些含意,更進一步在複雜的小鼠,乃至於人類,瞭解這些化學標籤的功能,從而還原出更貼近事實的真相。

●推窗而後能望月

到了人類階段,科學家發現,很多疾病的發生,都和表觀遺傳因子發生突變有關。比如,當抑制腫瘤發生的基因被過度甲基化而抑制表現量時,細胞就容易脫序,形成癌症。阮老師的研究主題,主要探討表觀遺傳和發育及疾病之間的關聯。早期的研究探討一種感染細胞的病毒(人類巨細胞病毒)如何控制宿主的表觀遺傳機制。這種病毒在70-80%的人身上細胞潛伏,當宿主因為罹患愛滋病,或接受骨髓移植,服用降低免疫力避免排斥作用的藥物等因素,而免疫力低落時,便「醒」過來大肆作怪,最嚴重時可造成病人死亡。阮老師發現,這種病毒非常「聰明」,它會控制宿主細胞的表觀遺傳因子,並藉此癱瘓腫瘤抑制基因p53。更有趣的是,人類巨細胞病毒的複製需要仰賴宿主細胞作為工廠,它會去綁架原來協助宿主細胞組蛋白包裹DNA的一群染色質蛋白到自己的複製中心,使宿主細胞的DNA複製停擺,病毒自己則持續複製。

之後,阮老師在研究癌症和表觀遺傳的關係時,發現一種特別的酵素N-α-acetyltransferase 10 protein (Naa10p)在人類的肺癌細胞中會大量表現,並且表現得越多,病人的癒後情形越差。科學家原本只知道這個酵素在細胞質中的核糖體替轉譯出的第一個胺基酸加上一個乙醯基,2010年,阮老師的研究發現,它也會進入細胞核中,調控抑癌基因的甲基化。2011年之後,科學家發現,Naa10p的重要位置上發生不同位置的點突變,改變單一個胺基酸,可造成嚴重發育遲緩,其中一種點突變導致的發育遲緩稱為奧格登症候群(Ogden syndrome) 。罹患奧格登症候的病人活不過一歲半,而帶有其他點突變僥倖存活的病人則都有智能障礙的問題。阮老師透過製造該基因的基因剔除鼠(knockout mice)進行研究,發現有30%的小鼠在胚胎時期死亡,剩下的則容易罹患水腦死亡,存活下來的約只有一半的小鼠則有體重減輕、腦神經異常、智能不足等發育遲緩、不全的問題。更特別的是,如果以knockout小鼠作為母親,則新生的小鼠在24小時內會夭折,反之,沒有Naa10p基因的爸爸交配產下的小鼠則沒有相關問題。阮老師實驗室最後發現,Naa10p在胚胎及幹細胞中調控DNA甲基化及印記基因(imprint)的表現。DNA甲基化及印記基因等表觀遺傳機制失調,很可能是Naa10p突變造成人類疾病的重要原因。印記基因也是表觀遺傳討論的一個有趣議題,也就是說,有部分分別來自於爸爸和媽媽的對偶基因,會選擇性的只表現其中來自爸爸或媽媽的特定對偶基因,另一個則透過表觀遺傳的方式抑制其表現,顯示這類基因的表現量多寡對生物體的生存影響至關重大。

●下一站:黃金璀璨

自華生和克里克在1953年發現DNA雙股螺旋結構起,到今天,65年裡,我們有了生物技術,可以定序、解讀的生物天書,甚至有了基因編輯的工具可以自由改寫天書中的文字密碼。比起過去,生物學的進展可以說是從一觀察一現象的蝸牛慢爬,到一口氣由根基著手解碼,如同搭乘太空梭般急速而行。

下一步,人類會在那兒?阮麗蓉老師特別強調,在這個領域裡,「好奇心」就是一切的原動力。因為想知道,所以會去挖掘,所以能得到發現,說有趣的故事。阮老師目前正積極探討Naa10p和表觀遺傳因子如何調控腦功能及腦相關退化疾病,非常期待好奇寶寶們加入團隊。生命到底是什麼,它是如何發生又是如何精準調控出多變的綺麗世界?這些問題的答案目前雖仍未被完全解開,但揭開的一角已透露出生命的淵博和精緻。無論答案是什麼,表觀遺傳都將在解答的舞台上演出盛大的劇幕。

●5/26 阮麗蓉老師主講:「演奏DNA生命樂譜的交響樂團:表觀遺傳」點此報名

 

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