身上發炎腦內發愁：抗發炎藥能抗憂鬱嗎？

■最近，越來越多研究在尋找抗憂鬱藥的時候，把焦點放在跟調節免疫系統相關的抗發炎藥上。所謂冤有頭、債有主，為什麼想要治療憂鬱症，卻把矛頭對準體內的免疫反應呢？

撰文｜駱宛琳

越來越多的研究顯示，憂鬱症與免疫反應的關聯或許不是空穴來風呢！而目前臨床試驗上，也不少藥廠將下一代抗憂鬱症藥品選擇的希望，放在免疫製劑上。剛開始只是發現發炎反應與憂鬱症兩者之間顯著相關。2013 年時，丹麥醫生 Nordestgaard 團隊檢驗了七萬三千多個受試者，發現受試者血液中的 C 反應蛋白濃度，和受試者的精神壓力狀態與憂鬱症程度有明顯相關。後來，陸續有其他研究坐實了血中 C 反應蛋白濃度和憂鬱症之間的關係，並且，可疑名單也加入了細胞激素 IL-6 與腫瘤壞死因子 TNF-α。C反應蛋白、細胞激素 IL-6、與腫瘤壞死因子都是在體內有發炎反應時，會被大量製造的免疫反應物質。以 C 反應蛋白來說，由肝臟製造，常常在血液檢查裡被拿來當作體內發炎反應的指標。細胞激素 IL-6 與腫瘤壞死因子更是在發炎反應一剛開始就會被分泌，在慢性發炎反應與自體免疫疾病裡也都扮演著要角。如果體內血液中這些蛋白濃度偏高，那大概可以窺知體內有潛在的發炎反應。

最近，英國劍橋大學精神醫學部  Bullmore 教授實驗室，結合了葛蘭素史克藥廠，與附屬於嬌生集團的楊森藥廠病例對照研究結果的資源，發現在兩大藥廠的研究裡都有一個共通的現象：在重度憂鬱症患者細胞內的基因表現量，有約 165 個基因和正常健康人組的表現程度有顯著差異。有趣的是，這些基因大多跟免疫系統有關。而且，在重度憂鬱症患者的檢體裡，和先天免疫系統有關的基因表現量大增，但跟後天免疫系統有關的基因表現量，卻顯著降低。

這會是巧合嗎？可能的解釋是，當患者體內有發炎反應的時候，促進發炎反應的免疫物質被大量製造，像是細胞激素 IL-6、腫瘤壞死因子，與 C反應蛋白。而這些促進發炎反應的免疫蛋白經由血液，有可能可以通過嚴密堅守的血腦障壁，而大搖大擺的進到大腦組織內。登堂入室的這些發炎反應物質，對許多神經傳導物質的作用都會產生威脅。例如細胞激素 IL-6，不但會抑制神經傳導物質的釋放，也能對興奮性神經傳導設下重重阻礙，而使其傳遞緩慢如龜爬。而常因為分泌不足而影響憂鬱症與情緒障礙的血清素（serotonin），也被發現是發炎反應物質所攻擊的標靶之一。有趣的是，如果把實驗小老鼠體內的細胞激素 IL-6 基因剔除掉，這些沒有了 IL-6 基因、無法製造 IL-6 的老鼠，腦內海馬迴細胞內的血清素運輸蛋白（serotonin transporter）表現量比控制組老鼠高，在誘發憂鬱症的實驗設計底下，類似憂鬱症的行為也比較輕微。而且，對於作用於血清素運輸蛋白那一類的抗憂鬱症藥，IL-6 基因剔除老鼠的反應也顯著有反應：吃好、嗜甜也好動。顯示如果沒有了促進發炎反應物質的搗蛋，對於減緩憂鬱症或許真有幫助。

雖然，促進發炎反應物質與憂鬱症之間的關係還是需要更多研究的佐證，來釐清兩者間是有著因果關係，還是單純你在這裡、我也剛好在這裡的「好巧好巧」關係，但無疑已經引起臨床研究與藥廠大大的興趣。平心而論，促進發炎反應的物質跟憂鬱症之間的關係，在臨床上也屢見不鮮。早在 1990 年代晚期的時候，就有醫生注意到接受干擾素α治療的癌症患者，特別容易焦慮和出現憂鬱症症狀。而干擾素α，也是促進發炎反應的免疫蛋白之一。干擾素α也常被用來治療 C型肝炎，在流行病學研究以世代研究方法來追蹤時，也發現約有百分之三十的患者在接受干擾素α治療後，出現抑鬱症狀。

現在，許多臨床試驗都以抗發炎藥物是不是能夠來治療憂鬱症、躁鬱症與思覺失調症為研究主軸。2007年開始了一起臨床試驗，研究能結合上腫瘤壞死因子的單株抗體藥物 infliximab 是不是對憂鬱症患者有效。Infliximab 本來的治療對象是自體免疫疾病患者，像是類風濕性關節炎與克隆氏症。這個臨床試驗在 2013 年的時候，最終結果終於出爐，有趣的是，雖然不是人人有效，但如果憂鬱症患者體內 C反應蛋白濃度高的話，對 infliximab 的抗憂鬱藥效就有顯著療效。顯示如果憂鬱症患者體內如果有發炎反應在作祟，那對抗發炎反應的藥物，或許剛好就能夠對症下藥，大大改善憂鬱症患者的臨床症狀。著眼於這個臨床研究，楊森藥廠也因此開始了另一起臨床研究。他們有個能把 IL-6 蛋白中和掉的單株抗體藥物 sirukumab，本來研發目標是拿來治療自體免疫疾病風濕性關節炎，但現在，研究人員也想知道是不是對血液檢測中 C反應蛋白濃度高的憂鬱症患者，能夠有治療憂鬱症療效。

更有趣的是，如果回顧歷史，發炎反應和精神失調疾病手把手的裙帶關係一直在臨床上為人警覺。Wagner-Jauregg  醫生還為此得到諾貝爾獎的殊榮呢！1883年的時候，Wagner-Jauregg 剛好碰到一個有精神妄想症患者，這名患者在因為皮膚感染而發了一場高燒之後，隨著燒退，思覺失調症也神奇地一併痊癒了！Wagner-Jauregg 後來在 1917 年時研發出當時稱作「瘧疾療法」的以毒攻毒治療策略，對梅毒感染晚期、出現思覺失調症狀或精神失常的患者，注射感染了瘧疾的士兵血液。目的是藉由感染了瘧疾的士兵血液注射到患者體內，引起患者高燒，然後隨著免疫反應停歇之後，之前失衡的免疫發炎物質也能夠一併被重新歸零、回到正常範圍。據聞，這個「瘧疾療法」在 1920 到 1930 期間，治療了上千個病人，Wagner-Jauregg 醫生更在 1927 年的時候為此得到諾貝爾獎。後來，隨著抗生素盤尼西林的發現，在梅毒治療上立下大功，這個在現今醫療標準很難得寵的「瘧疾療法」，也就隨著被人淡忘而埋在歷史裡了。

至於抗發炎藥是不是能抗憂鬱，好幾個臨床試驗都正在如火如荼的進行，也希望等試驗結束的時候，能有令人眼睛一亮的結果呢！

參考資料：

1. Leday GGR, et al. Replicable and Coupled Changes in Innate and Adaptive Immune Gene Expression in Two Case-Control Studies of Blood Microarrays in Major Depressive Disorder. Biol Psychiatry. 2017 Jul 6. pii: S0006-3223(17)31617-7. doi: 10.1016/j.biopsych.2017.01.021. [Epub ahead of print]
2. Kong E, et al. STAT3 controls IL6-dependent regulation of serotonin transporter function and depression-like behavior. Sci Rep. 2015 Mar 11;5:9009. doi: 10.1038/srep09009.
3. Westsman N. Inflammatory illness: why the next wave of anitodepressants may target the immune system. Nat Med. 2017 Sep 8;23(9):1009-1011. doi: 10.1038/nm0917-1009.
4. Peisajovich A, et al. C-reactive protein at the interface between innate immunity and inflammation. Expert Rev Clin Immunol. 2008 May;4(3):379-90. doi: 10.1586/1744666X.4.3.379.

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作者：駱宛琳　美國聖路易華盛頓大學（Washington University in St. Louis）免疫學博士，從事T細胞發育與活化相關的訊息傳導研究。